文｜胡香赟
编辑｜海若镜
数钱到手麻的感觉，这次轮到了诺华？
近日发布的2024年一季报中，诺华提到，自家一款小核酸降脂药英克司兰钠注射液，在中国自费市场的“早期发展势头很强，每天新增患者超过200人”。
这是什么概念？2023年8月首次在中国获批治疗成人原发性高胆固醇血症或混合型血脂异常后，英克司兰钠注射液的定价为9988元/针，首年打3针，此后每年2针，年费2-3万元不等。如果持续保持一季报披露的增长势头，英克司兰钠注射液在中国的首年销售额就有望达到20亿元。
在传统降脂市场，售价2毛/片的“金标准”他汀类药物已经把治疗年费打落至千元，高价自费药能呈现这样的患者增速，确实超出预期。按照公司原本的设想，这个规模的放量至少要等到进入国家医保后才能实现。
如今，一年打两针的万元注射剂，将为降脂药市场带来怎样的想象空间？
长效补齐单抗短板，
近10家中国企业同步追赶
作为一款PCSK9（前蛋白转化酶枯草溶菌素9）治疗药物，英克司兰钠注射液注射液并非是近年来第一款掀动慢病治疗市场的降脂药。
早在2015年，安进的依洛尤单抗、赛诺菲的阿利西尤单抗接连获批上市时，“PCSK9”作为人类发现的第3个与胆固醇代谢相关的基因，已经成为降脂药领域的热门靶点。它对标的正是第三代他汀类药物“立普妥”，全球首款销售额破百亿美元的药物，堪称靶向药时代到来之前当之无愧的“药王”。
但他汀类药物的劣势也十分明显。据了解，他汀类药物存在“疗效6%效应”，即任何一种他汀剂量倍增时，LDL-C进一步降低的幅度仅约6%，降脂效果增加不明显。此外，很多患者对他汀类药物不耐受，会出现肝酶升高、肌肉损伤等不良反应。
PCSK9在这方面更胜一筹。从原理来看，人体肝脏表面的低密度脂蛋白受体能够分解胆固醇，而PCSK9可以和受体结合并破坏其成分。“有害的”低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）无法被分解，会大量进入血液，最终导致动脉粥样硬化等疾病。所以不同于直接抑制坏胆固醇生成的他汀类药物而言，PCSK9药物的开发方向是让人体正常分解的胆固醇功能得到恢复。
遵循这一思路，过去数年间，药企在这一靶点上开发的药物类型以PCSK9抑制剂为主。全球范围内，除前述依洛尤单抗的阿利西尤单抗外，信达生物的托莱西单抗也于2023年获批，3款产品也都已在中国上市。从作用效果上来说，中等强度的他汀类药物一般能够降低约30%的LDL-C，而PCSK9抑制剂降低胆固醇的效果可达到60%。
但问题在于，心血管疾病作为慢性疾病的一种，需长期用药，而单抗抑制剂形式的PCSK9药物基本都需要半月或一月打一针，和中老年群体的用药习惯有所差异。因此，开发长效、依从性更优的产品自然而然成为各大药企的新路径，这也成为以英克司兰钠注射液为代表的小核酸类产品最突出的优势。
当前的血脂管理疗法中，他汀类药物需要每天服药，PCSK9单抗需要2周注射一次，患者依从性难以得到保证。而小干扰RNA药物，患者在首针后三个月注射加强针，此后每年仅需注射两次，即可有效降低LDL-C水平。
这是因为小核酸药物是利用对生物调控基因表达的天然方式对蛋白进行调控，从而阻挡某些基因的表达，属于基因治疗的一种，主要优势之一就是降低给药频率，比如过去血友病患者使用八因子治疗时需要几天打一针，相关基因治疗获批后，频率降至几年一针。
此外，小核酸药物在安全性和有效性上也更优。2023年欧洲心脏病学会年会上披露的一项3000多位患者参与的有关PCSK9小核酸降脂药的临床研究数据显示，可持续降低动脉粥样硬化心血管疾病患者和心血管疾病高危人群的LDL-C，在部分接受6年以上治疗的患者中也显示了安全性和有效性。
综合因素作用下，现阶段有关PCSK9靶点药物开发的布局，小核酸药物成为重点。据智慧芽·新药情报库数据，在国内，共有单抗、小分子、小核酸等10类PSCK9药物布局，披露管线31项，其中小核酸药物8项，在不同类药物中占比最多，涉及研瑞博生物、圣因生物、靖因生物等8家企业。不过，相关药物进展以临床前和临床一期为主，相较海外品牌而言进度较为落后。
后“他汀集采”时代，
高价降脂药的想象空间有几何
万元降脂药的热销，为这块市场的拓展带来新的可能性。
过去几年间，“困扰”降脂市场的最大不确定性在于国家药品集采。在过去九批已执行的国家集采中，共6款降脂药中标，其中第三代他汀类产品阿托伐他汀和瑞舒伐他汀在2018年年底首批“4+7”集采时就被纳入；依折麦布、氨氯地平阿托伐他汀钙则分别在第七批、第八批被纳入。整体数据上看，集采后他汀类降脂药的平均价格下降88%，相关药品市场规模和企业利润同步受到影响。
以阿托伐他汀为例，据中康数据统计，在全国等级医院中，这款药物在2018年达到109亿元的峰值之后开始直线下降，到2023年时仅剩42.3亿元，较5年前减少近60%。
降脂药领域需要一款新的“重磅品种”，不仅是技术迭代的必然，也是客观市场环境影响所致。
从过去几年的销售数据来看，PCSK9的确撑起了这个“场子”。依洛尤单抗和阿利西尤单抗相继在2018年和2019年在国内上市，并进入国家医保后，定价虽一直在降，但单支价格一直都有数百元，为高价降脂药的推广做足了“铺垫”。
2023年，得益于市场教育推开和医保持续放量，国内等级医院内销售排名前10位的降脂药中，依洛尤单抗和阿利西尤单抗均上榜，销售额分别为11.41亿元和6亿元，增长率达到134.7%和221.9%。在一众销售增速或保持在个位、或呈现下降趋势的他汀类药物中，这一表现十分亮眼。
与此同时，克司兰钠注射液上市后的销售也再度证明了，国内慢病市场的支付能力并非不可突破，这对于后续等待上市的PCSK9研发者来说无疑是个好消息。
目前，除已上市的4款药物之外，还有多家企业的PCSK9单抗产品即将获批，进展较快的如君实生物的昂戈瑞西单抗，已于2023年4月首次递交NDA；此外，康方生物的伊努西单抗、恒瑞医药的瑞卡西单抗也都在去年6月递交上市申请。
不过，从适应症角度看，现有PCSK9药物的布局都比较集中。比如昂戈瑞西单抗的2项适应症分别为原发性高胆固醇血症（包括杂合子型家族性和非家族性）和混合型血脂异常，以及成人或12岁以上青少年的纯合子型家族性高胆固醇血症。这些都是已上市产品重点布局的适应症，失去先发优势后，后来者究竟能卖得怎么样，其实并不好说。
但可以肯定的是，随着越来越多国产PCSK9产品的集中商业化爆发窗口逼近，慢病药的新天地或许已经在开启。
