1—2月份值得关注的十大潜力靶点|基因_新浪财经

转自：中国医药(10.710, -0.03, -0.28%)报

近日，药明康德(67.050, -2.52, -3.62%)内容团队盘点了2025年1—2月发布于国际知名期刊中的潜力靶点。它们有的是预防和治疗食物过敏的潜在靶点，有的揭示了与能量代谢调节相关的全新酮旁路代谢途径，有的为治疗自闭症谱系障碍带来了新思路，有的是治疗肺结核的新靶点。这些潜力靶点涵盖肿瘤、免疫、中枢神经系统、代谢等多个疾病方向，都具有潜在转化价值。

1. 靶点：RELMβ

应用：预防以及治疗食物过敏的靶点

期刊/PMID：《自然》/39843735

2型免疫反应在人体应对寄生虫和毒素时发挥着重要的保护作用。2型免疫反应的调控失衡可能引发食物过敏和过敏性休克等病理性免疫反应。其中，人体对食物抗原的耐受性，在避免导致食物过敏的不良2型免疫反应中有着重要作用。这项研究显示，RELMβ在食物过敏患者及食物过敏小鼠模型的血清中均高度富集，它的缺失可保护小鼠免受食物过敏影响，防止食物抗原特异性IgE抗体及过敏性休克的产生。肠道菌群局部产生的吲哚衍生物，可通过激活芳香烃受体诱导RORγt阳性调节性T细胞，从而维持免疫耐受，避免食物过敏。而RELMβ通过调控肠道菌群，耗竭生产吲哚代谢物的细菌来破坏机体对食物的耐受性。围断奶期抑制RELMβ能保护易感小鼠后代在生命早期免于食物过敏。该研究揭示了RELMβ介导的肠道免疫-上皮调控环路在食物抗原耐受中的关键作用，这是一种通过“编辑”肠道菌群实现适应性免疫调控的全新机制。RELMβ可能成为预防和治疗食物过敏的潜在靶点。

2.靶点：CNDP2

应用：揭示与能量代谢调节相关的酮旁路代谢途径

期刊/PMID：《细胞》/39536746

β-羟基丁酸（BHB）是一种常见酮体，迄今为止，所有已知的BHB代谢途径均涉及BHB与主要能量中间体的相互转化。但在这项研究里，研究者发现了一条此前未被描述的BHB次级代谢途径：通过CNDP2介导的酶促反应，将BHB与游离氨基酸结合。该BHB旁路代谢途径生成一类抗肥胖的酮代谢物BHB-氨基酸。在小鼠中敲除CNDP2基因可消除组织氨基酸受BHB修饰，降低BHB-氨基酸水平。BHB-氨基酸中最丰富的是BHB-Phe，它能激活下丘脑和脑干神经元并抑制食欲。敲除CNDP2的小鼠在外源性酮酯补充或生酮饮食后表现出食物摄入量增加和体重上升。

3.靶点：MBOAT7

应用：在大脑皮质发育中起关键作用的脂质调控因子

期刊/PMID：Science Translational Medicine/39742503

磷脂是大脑的重要组成部分，但大脑发育过程中的脂质组成变化情况及其对神经元迁移的影响仍未被充分阐明。值得注意的是，脂质调控基因的突变，比如调控磷脂酰肌醇（PI）及磷脂酰肌醇3-激酶信号通路的基因，是导致自闭症谱系障碍的常见因素。而MBOAT7是PI合成中的关键酰基转移酶，其突变可导致伴有神经发育迟缓和癫痫的自闭症相关疾病。研究人员利用液相色谱-串联质谱技术分析了小鼠和人类在神经发育过程中PI相关的甘油脂代谢组，发现甘油脂代谢组在MBOAT7基因敲除小鼠大脑中，与神经元凋亡对应的时间点呈现动态调控。MBOAT7基因对于多不饱和脂质的合成及大脑皮层神经元迁移至关重要，它的缺失会导致前体溶血磷脂酰肌醇的大量积累以及mTOR信号通路的过度激活，抑制mTOR信号可恢复神经元迁移。这项研究揭示了神经发育过程中脂质重塑的关键作用，显示脂质调控与神经元迁移有关，为治疗MBOAT7缺陷相关的神经疾病提供了新思路。

4.靶点：PCIF1

应用：增强肿瘤免疫治疗的新策略

期刊/PMID：Nature Immunology/39762445

基于T细胞的免疫疗法为癌症治疗带来了巨大改变，但在持久性上仍有欠缺。针对关键转录或表观转录因子的精准调控显示出增强T细胞抗肿瘤功能并提高免疫疗法疗效的潜力，而专注于RNA修饰及其在基因调控中作用的表观转录组学是一个新兴研究领域。研究人员发现RNA修饰酶PCIF1可以负向调控CD8+T细胞的抗肿瘤反应。全身性或T细胞特异性的PCIF1敲除（KO）可抑制小鼠肿瘤生长。单细胞RNA测序结果显示在PCIF1缺失小鼠中，肿瘤浸润性细胞毒性CD8+T细胞数量增加。蛋白质组学和m6Am测序分析表明，PCIF1敲除上调了m6Am修饰的靶基因，尤其是抗铁死亡相关基因（Fth1、Slc3a2）及T细胞活化基因Cd69，从而增强CD8+T细胞的抗铁死亡能力并促进其活化。值得注意的是，PCIF1敲除小鼠对抗PD-1免疫治疗的应答增强，PCIF1敲除的CAR-T细胞也有更强的肿瘤控制能力。临床分析显示，T细胞PCIF1表达较低的癌症患者对免疫治疗的应答更佳。靶向PCIF1可能是增强肿瘤免疫治疗的新策略。

5. 靶点：ZDHHC2

应用：治疗肺结核的潜在靶点

期刊/PMID：Science Advances/39854453

S-棕榈酰化是饱和脂肪酸棕榈酸与蛋白质半胱氨酸残基的共价连接，属于一种可逆的翻译后修饰，参与调控巨噬细胞的多种生理功能。然而，棕榈酰化在结核分枝杆菌感染巨噬细胞过程中的具体作用及其潜在机制仍不清楚。研究人员发现，结核菌感染可诱导小鼠巨噬细胞中锌指DHHC结构域型棕榈酰转移酶（ZDHHC）的表达，其中ZDHHC2尤为显著。而小鼠巨噬细胞中ZDHHC2的缺失会削弱其对结核菌的免疫防御能力，降低多种促炎细胞因子的产生。在机理上，ZDHHC2介导B-RAF和C-RAF的棕榈酰化，影响它们自噬降解，从而稳定其蛋白水平。B-RAF和C-RAF的增加会增强ERK信号通路的活性，从而影响结核菌在巨噬细胞内的存活。研究揭示了ZDHHC2在结核感染中的关键作用，并阐述了它作为潜在结核病治疗靶点的可能性。

6.靶点：FAM171A2

应用：治疗帕金森病的靶点

期刊/PMID：《科学》/39977508

病理性α-突触核蛋白（α-syn）原纤维在神经元内的异常积累以及传播是帕金森病发病机制的关键。研究人员发现，FAM171A2是影响α-syn聚集的帕金森病风险基因。FAM171A2蛋白的过表达可促进α-syn原纤维的内吞作用，并加剧α-syn的病理扩散以及对神经元的毒性。而在神经元中特异性敲低FAM171A2表达则具有保护作用。机制上，FAM171A2的细胞外结构域1通过静电相互作用与α-syn的C端结合，对α-syn原纤维有极强的选择性。FAM171A2可能是神经元摄取α-syn原纤维的受体，也可能是帕金森病的潜在治疗靶点。

7.靶点：Txnip

应用：揭示Wolfram综合征中糖尿病的发生机制

期刊/PMID：Science Translational Medicine/39970233

Wolfram综合征（WS）患者可能出现β细胞丧失所驱动的糖尿病。过往研究显示，这种β细胞丧失和WFS1基因突变引发的内质网（ER）应激有关联。然而，ER应激导致β细胞功能衰竭的病理机制仍未完全阐明。研究人员发现，β细胞谱系丧失及其随后的去分化是WS患者β细胞功能和数量下降的主要机制。研究人员通过对已故WS患者胰腺组织进行免疫组织化学分析，发现β细胞几乎完全丧失并伴随α细胞数量减少，这表明患者的内分泌功能受损。在小鼠中敲除WFS1基因会导致β细胞功能障碍、逐步丧失以及β细胞的去分化，最终出现不可逆的高血糖。Txnip是一种在WFS1缺乏症中上调的ER应激诱导蛋白。敲除Txnip可保护功能性β细胞并防止WFS1基因缺乏小鼠的糖尿病进展。抑制Txnip可作为治疗WS的新策略。

8.靶点：HCAR1

应用：突破结直肠癌免疫抑制的新靶点

期刊 / PMID：Nature Immunology/39905201

免疫治疗在大多数结直肠癌患者中无法达到持久的抗肿瘤效果，这显示可能有其他的免疫抑制机制存在。在这项研究中，研究人员发现激活乳酸受体HCAR1信号通路能诱导结直肠肿瘤细胞表达趋化因子CCL2和CCL7，促进免疫抑制性CCR2+粒细胞样髓源性抑制细胞（PMN-MDSCs）在肿瘤微环境中富集。在结直肠肿瘤小鼠模型中敲除HCAR1基因，会显著减少CCR2+PMNMDSCs的肿瘤浸润，同时增强CD8+T细胞活化，从而抑制肿瘤生长。此外，在结直肠癌及其他癌症患者的肿瘤组织样本中，也都能检测到免疫抑制性的CCR2+PMN-MDSCs。在免疫治疗耐受的结直肠肿瘤小鼠模型里，药物Reser pine可抑制乳酸介导的HCAR1激活，阻断CCR2+PMN-MDSCs募集，增强CD8+T细胞介导的抗肿瘤免疫反应，恢复PD-1抑制剂治疗的敏感性。研究揭示了HCAR1介导的CCR2+PMN-MDSCs募集是一种肿瘤免疫抑制机制，而靶向HCAR1可作为结直肠癌免疫治疗的新策略。

9.靶点：KMT5C

应用：肝脏糖异生的调节因子

期刊/PMID：Nature Communications/39929827

赖氨酸甲基转移酶KMT5C能催化组蛋白H4的20号位点上赖氨酸的三甲基化修饰，该表观遗传标记通常与抑制基因表达、维持异染色质相关。在这项研究中，研究人员发现KMT5C是一种在禁食和胰高血糖素刺激下诱导表达的基因，调控肝脏糖异生。肝细胞中缺失KMT5C蛋白会导致糖异生基因表达下调，削弱禁食期间的葡萄糖输出能力。糖尿病小鼠模型肝脏中KMT5C水平升高，而敲除该蛋白的基因可有效降低糖异生及空腹血糖水平。研究揭示了KMT5C是肝脏糖异生的调节因子，也为改善糖尿病中葡萄糖稳态提供了的新靶点。

10.靶点：GMRSP

应用：治疗主动脉夹层的靶点

期刊/PMID：Nature Communications/39966416

代谢紊乱是血管平滑肌细胞（VSMC）表型转变的标志，而后者在主动脉夹层（AD）的发病过程中有重要作用。在这项研究中，研究人员识别并分析了一种由长非编码RNA H19编码的葡萄糖代谢调节蛋白（GMRSP）。通过基因敲入小鼠在VSMC中特异性诱导GMRSP表达、AAV载体过表达GMRSP以及外泌体递送GMRSP，研究人员发现GMRSP可以改善AD和线粒体功能障碍。机制研究表明，GMRSP通过抑制异质核糖核蛋白（hnRNP）A2B1介导的丙酮酸激酶M（PKM）mRNA前体的可变剪接，减少PKM2的产生，从而抑制糖酵解。该重编程让VSMC保持收缩表型，防止其转变为增殖状态。值得注意的是，通过小分子化合物TEPP-46激活PKM2，在体内与体外实验中都消除了GMRSP的保护作用。临床上，AD患者血浆PKM2水平升高，并与不良预后相关。这些发现表明GMRSP是调控VSMC代谢和表型稳定性的关键因子，也是治疗主动脉夹层的潜力靶点。（药明康德内容团队供稿）