编者按
3月是“国际骨髓瘤关爱月”。作为血液系统中第二大常见的恶性肿瘤，目前，多发性骨髓瘤因无法完全根治且易复发，正成为“银发血液杀手”。
在中国，每10万人中就有约1.6个多发性骨髓瘤患者，发病年龄多为60岁以上，发病率呈逐年增高趋势[1]。且据统计，中国患者约2万人，平均年龄57岁，早于西方国家10年[2]。
多发性骨髓瘤目前仍然是一种不可治愈的恶性血液肿瘤，患者终将面临复发困境3。临床上患者复发的次数越多，治疗难度也随之增加，患者无进展生存和复发后的生存时间越短[3]，[4]。对于像多发性骨髓瘤这类早期治疗成本效益好的癌症，抓住初始治疗先机尤为关键。
近日，上海交通大学医学院附属瑞金海南医院党委书记、院长顾志冬介绍，海南乐城作为我国医药体制改革的一个医疗特区，享有其他区域无可比拟的四个特许政策。瑞金海南医院以海南省人民政府为建设主体，以上海瑞金医院为输出医院、海南省人民医院为依托单位，携手建设国家区域医疗中心，希望实现“大病不出岛”、“大病不出国”的目标。目前，瑞金海南医院正在开展的真实世界研究共有13项，其中就包括针对多发性骨髓瘤的创新疗法，这项研究由上海交通大学医学院附属瑞金医院副院长赵维莅担任主要研究者。
上海交通大学医学院附属瑞金医院海南医院党委书记、院长顾志冬
马成春和李焕兰，是来自辽宁沈阳的两口子。丈夫老马今年65岁，比老伴阿兰大一岁，退休前一直在沈阳市工商局当司机。
老马人壮，一米七上下的个头，有一百八十斤，爱吃甜。
平常日子如水而逝。一眨眼，俩人结婚已42年，一双儿女也拉扯成人。“我俩这搭配挺好，一个言语少、有点倔，一个爱唠嗑，有点迷糊，偶尔拌拌嘴。俺家这位对我挺好，一般我想干啥都支持。”阿兰说。
确诊：“这病，只有爬坡，没有下坡”，初始治疗极为关键
2019年底，刚退休一年的老马，正合计和阿兰出门旅游，享受退休时光。然而，计划被打断了。
不知什么原因，他开始觉得浑身不得劲，嘴里念叨着“难受”，从腰往肩背窜着疼，坐起身都很费劲。
这些年，老马的基础性疾病不少，小毛小病也是不断。2005年那会，他周末带儿子去补课，大夏天吃了好多雪糕，直到被人提醒突然变瘦，才查出得了糖尿病。一年后，老马又被检出直肠癌，化疗了十二次，手术完掉了好几十斤。
不过，这一次腰疼发作起来，走不动路、翻不动身，说话也颠三倒四，出奇地磨人。
夫妻俩起初以为是长年做司机落下了职业病，想了不少办法：吃止疼片、泡温泉、抹药酒、用棍按摩......但也只能一时解表。
中间，他们还找上了一位开诊所的老中医。“能看的都看了，钱也没少花，一直也不见好。”就这么又一晃半年，阿兰心想，还得上大医院。
于是，老马去医院拍了片子、做核磁共振，却没发现问题出在哪儿。家里商量，实在不行就住院全面系统地查。老马的验血报告显示严重贫血后，就转到了血液科。阿兰知道，这儿常见的是白血病、淋巴瘤、骨髓瘤三种可能，“都是挺不好治的病”。
2020年7月末，老马又做了骨髓穿刺术。老马的病终于确诊为多发性骨髓瘤。“治这个病，得一直爬坡，没有下坡的路”，主治大夫告诉她。
多发性骨髓瘤是一种常见于中老年人的血液系统恶性肿瘤。目前，其仍是一种不可治愈的疾病，患者面临复发困境。临床上，患者复发次数越多，治疗难度也随之增加，患者无进展生存和复发后的生存时间越短，因此抓住初始治疗“第一棒”先机尤为关键。
血液内科副主任医师陈文婷介绍，高危的多发性骨髓瘤患者，中位生存期大约在两年。而老马本身还存在第二肿瘤直肠癌，为预后不良因素之一。
阿兰一听就哭了。她想，这完了，人是没有多少活路了。“我都想过，他要没了就剩我一个人，怎么活。我要能先死的话，多幸福。”好在，身边亲戚朋友的援手，汇成一股暖流，给了阿兰支撑的力量。一个好朋友对她说，“你死了爹妈怎么办，姑娘儿子想让谁管。差钱你吱声，小妹肯定帮你，我张罗不着，上外边张罗。你就好好地活着。”
马成春在病房吃饭
老马开始了诱导治疗，过了不到一年，医生建议老马尝试干细胞移植。2021年3月，过完春节，老马提取了三次自体干细胞。
5月，他手术顺利，在医院待了大约20天，口腔溃疡频发，遭了老罪。回家养了几个月，医生再次建议连续移植一次，以达到期望的疗效。于是，10月中旬，老马接受了第二次移植手术。阿兰回忆，效果挺不错。她看到希望，高兴起来。
复发焦心，全家再度陷入绝望
可没成想，平静仅仅维持了不到一年。2022年9月，儿子发现老马的指标不妙，有了回升的迹象。母子俩没有告诉老马，拉着他再做检查。临近年底，老马“阳了”，上排大牙只剩下一颗。
12月，最担心的诊断结果还是砸下来——老马的多发性骨髓瘤复发了。
这对一家人摇摇欲坠的心理防线又是一次沉重的打击。“我都懵了，太快了！”阿兰原本寻思，至少能稳个三五年。“花了那么多钱移植，结果就挺了不到11个月。”
陈文婷也表示，做过移植、CAR-T等多线治疗后复发难治的患者及家属，心理负担相当大。
据中国首部《多发性骨髓瘤患者生存质量调查报告》显示，接近50%的患者表示当前治疗无法满足其对整体治疗效果和生存获益方面的要求，并对新型治疗方式报以巨大期待。
不记得痛哭过多少回，就怕人说走就走。这两年，阿兰连气性改了阿兰连气性都改了。她原先是个急脾气，现在对着老马忍让不少现在对老马忍让不少，周围人都说她拿老伴当小孩。
但复发后，有时老马偷吃甜食，或是嫌饭做得不得劲，阿兰把东西一摔就出去溜达，跟人唠唠，心里能舒服不少。她能理解，这病没有特效药，复发后，老马的后线治疗应答率有所下降，“有的是割心的地方，他也是心焦难受。”
除此之外，经济负担也已成为不能承受之重。老马和阿兰的退休金加起来拢共六七千元，二十多年的抗癌病史加上三年多的密集治疗，近些年累计的花销将近六七十万。阿兰一家已耗尽了积蓄，背上了负债。
“多发性骨髓瘤的不可治愈、复发率高，以及复发后生存质量差是目前的主要困境。我们大多数患者都经历过多家医院之间的转诊、长期反复的治疗，以及频繁的复发，带来的经济负担和身心痛苦是不可置疑的”，陈文婷说。
海南省人民医院血液内科副主任医师陈文婷在与夫妻俩讨论治疗方案
当下，老马亟需更多创新药物来拓展治疗的可能性。没有一个月的功夫，儿子从主治医师处获得一个消息——在海南乐城的瑞金海南医院，正在开展多发性骨髓瘤创新药品的临床真实世界研究。
这对老马来说，可能是一条生路。
阿兰母子了解到，乐城是国家特许药械“先行先试”政策唯一的落地点，得益于“全球特药险”的政策优势，中国患者可以获得与全球同步的最新治疗方案。当前，多发性骨髓瘤患者也能用上与国际同步的创新药品，极大地提升了药物的可及性。
面对这一转机，他们决定入组治疗，“赌上一把”。
入组治疗：在海南博鳌乐城寻一线生的希望
2023年2月23日，虎子请假一周，陪伴父母到达上海交通大学医学院附属瑞金医院海南医院进行全面检查。
瑞金海南医院党委书记、院长顾志冬介绍，乐城已经成为了一大批罕见病、难治性疾病，甚至过去“无药可医”的患者的“希望之城”。在乐城开展的真实世界研究，正推动创新药械在中国的上市进程。“我相信随着越来越多真实世界研究项目结题，必将推动更多的国际创新药械全面落地中国，惠及全国百姓。”
真实世界研究是创新疗法进入中国市场的一个重要通道。而针对多发性骨髓瘤的创新疗法，是瑞金海南医院同年开放以来首个临床真实世界数据研究。
项目组会依据每位病人不同的情况来制定个体化的治疗方案。很幸运，老马成为入组患者之一。
陈文婷指出，对于多发性骨髓瘤这种早期治疗成本效益好的癌症，新诊断与首次复发是两个最重要的黄金窗口。患者早期治疗获得的缓解程度越大，之后无进展生存期才会更长；后续若有复发，其间隔也会延长。由此，首次复发后应尽早选择更有效的创新治疗方案。
截止目前，老马入组治疗一年多了。阿兰很欣喜，他和病友们的情况都普遍都还行。“有人一开始只能猫着腰走，现在走道嗖嗖的，也不那么喘了；有个老太太原先病得最厉害，半个月用一次药，现在指标贼好；咱家的也是，本来走路还整个拐棍，上个小坡都喘得呼呼的，我得赶紧找人借凳子。现在就不用了，今天上市场还走了3000多步，有时候还能帮我拿点东西。”
陈文婷也注意到，老马的整体治疗稳定，虽然中间也出现了一些小波折，但都尽量克服了。
还有位同样乐观的东北人老季（化名）也是大家津津乐道的榜样。老季有心脏病史，复发后也进行过多线治疗，有段时间还出现了败血症，但入组后，和老马一样，也已经达到了深度缓解的程度。有一段时间还出现了败血症，但入组后生活也有了很大改变。“因为孩子都小，他用完药就回家他用完药就得回家，甚至在海南当地做起了网约车司机，积极的生活态度让我们都非常感动，”陈文婷说，“像这种复发的高危患者，更要强调长期维持用药的过程，除非是疾病再次进展或是不可耐受，才考虑换药或其他的治疗手段。”
“偶尔去治愈，常常去帮助，总是去安慰”。顾志冬说，“在多发性骨髓瘤真实世界研究项目上，患者以及患者家属想要尽快接受治疗、解除病痛的焦虑感是我们非常关注的一点。而提升服务质量、提高服务态度和服务技能，是从根本上满足患者和家属急需的重要举措。关爱患者及患者感受，缓解家属想要尽快接受治疗、解除病痛的焦虑感也是我们特别关注的。这就要求我们的医护团队不断提升服务质量和服务技能，从根本上满足患者及家属所需。由此，考虑到有些患者有些来自比较远的省份，需两周到三周治疗一次，如何让他们选择合适的居住环境，避免不必要的感染，团队做了大量的工作团队也做了大量的工作。”
来自沈阳的马成春和李焕兰，在海南已经治疗、生活了13个月
陈文婷说，目前骨髓瘤患者的治疗已经取得显著的进展，随着创新药物和疗法的不断涌现，骨髓瘤患者整体的生存期也在延长。
在2030年五年生存率目标指引下，希望帮助多发性骨髓瘤患者迈过5年大关，甚至设定5-10年长期的生存目标。目前一线治疗在整个治疗过程中占有极其重要的地位，以主流VRd方案（硼替佐米、来那度胺及地塞米松）为例，循证医学证据主要来自于SWOG S0777研究[5]，患者中位无进展生存期（PFS）达41个月。陈文婷表示：“帮助患者获得更长生存获益，我们可以探索一些更积极的治疗手段，比如高危患者初始诱导治疗在主流三药联合的基础上加上创新疗法，形成四药联合的方案，可能会获得更好的效果。”
可是，目前能够用到特效药、创新药物的患者还是非常有限的。针对一些患者未被满足的临床需求，陈文婷希望越来越多的特效药、创新药能够被引入临床使用，包括全球最新的一些药物。同时，她也呼吁患者和医务人员都能提高对骨髓瘤的认识，做到早诊断、早治疗和规范化的治疗，实现慢病管理化，给患者带去少复发、长生存的希望。
如今，在海南安家的阿兰平时做饭还是习惯东北的口味做。空下来，包点饺子、炖点肉，回老家就带点酸菜过来。
“我们在这儿待得都有点不爱回去了，空气质量没得说，除了有点潮湿，没别的毛病了。”阿兰和一些病友就租住在医院附近，因缘结识，大伙也都力所能及地关照着彼此。
马成春和李焕兰日常生活
无常的波涛瞧着平静了下来。这半年，原本基线状态不太好的老马的体重从120斤涨回了140。老两口可高兴了。“你说这种病人能长20多斤也是个奇迹。我俩都觉得挺幸运，很感激。现在能一起做做饭、遛遛弯，比旅游还享受。”阿兰心里也逐渐敞亮了起来，这两个月他们还打算去天涯海角走走，“想再努力撑一把，向前走”。
[1] 中国医师协会血液科医师分会, 中华医学会血液学分会. 中国多发性骨髓瘤诊治指南（2022年修订）[J]. 中华内科杂志, 2022, 61(5) : 480-487.
[2] Wang S. Front Oncol. 2020 24;9:1513
[3] Jagannath S, Roy A, Kish J, et al. Real-world treatment patterns and associated progression-free survival in relapsed/refractory multiple myeloma among US community oncology practices[J]. Expert Rev Hematol, 2016,9(7):707-717. doi: 10.1080/17474086.2016.1195254 .
[4] Verelst S, Blommestein HM, De Groot S, et al. Long-term Outcomes in Patients With Multiple Myeloma: A Retrospective Analysis of the Dutch Population-based HAematological Registry for Observational Studies (PHAROS)[J]. Hemasphere, 2018,2(4): e45. doi: 10.1097/HS9.0000000000000045 .
[5] Durie, B. G. et al. Blood Cancer Journal (2020) 10: 53.
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