前沿 |《自然》：解开CAR-T疗法失效之谜！ADC带来攻克难治性癌症新策略|CAR-T_新浪财经

转自：药明康德

嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法已经在治疗多种B细胞血液癌症方面展现出卓越的疗效，并且让部分患者看到了治愈的曙光。然而，T细胞白血病或淋巴瘤患者却没有针对他们的CAR-T疗法。此前的研究显示，特异性靶向TRBC1的CAR-T疗法能够在杀伤癌变和正常TRBC1阳性T细胞的同时，保留了大量健康的TRBC2阳性T细胞，有望提供一种治疗T细胞血液癌症并保留正常免疫功能的CAR-T疗法。然而在首个人体临床试验中，这种CAR-T疗法没有显著疗效，而且令人意外的是，输注到患者身体里的CAR-T细胞很快都消失了！日前在《自然》上发表的最新研究揭开了这些CAR-T细胞意外消失的谜底，并且发现靶向TRBC1的抗体偶联药物（ADC）具有治愈T细胞血液癌症的潜力。

研究团队想到，靶向TRBC1的CAR-T细胞不但会与癌变的TRBC1阳性T细胞结合，也会与TRBC1阳性的正常T细胞结合，TRBC1是T细胞受体的一部分，嵌合抗原受体与TRBC1结合可能导致健康T细胞的激活，从而反过来杀死靶向TRBC1的CAR-T细胞。

细胞培养实验结果验证了这个假说，当科学家将靶向TRBC1的CAR-T细胞与表达TRBC1的健康T细胞放在一起培养时，发现CAR-T细胞和TRBC1阳性健康T细胞都被消灭了。而且，体外细胞培养实验结果显示，TRBC1阳性健康T细胞会通过消灭靶向TRBC1的CAR-T细胞，降低CAR-T细胞杀死肿瘤细胞的活性。

▲表达TRBC1的健康T细胞通过杀死靶向TRBC1的CAR-T细胞，降低CAR-T细胞的抗癌活性（图片来源：参考资料[1]）

研究人员表示，这一结果可能是在人体试验中，TRBC1靶向CAR-T疗法效果不佳的原因，因为人体中的TRBC1阳性健康T细胞会杀死这些CAR-T细胞，让它们无法扩增，限制了CAR-T疗法的疗效。他们同时表示，健康T细胞上表达着多种可以激活T细胞的抗原，开发未来的CAR-T疗法时应该加上将CAR-T细胞与健康T细胞一起培养的检测过程，以预防健康T细胞杀死CAR-T细胞的问题。

既然CAR-T疗法这条路面临重大挑战，科学家们想到了使用ADC来治疗T细胞血液癌症的策略。T细胞受体（TCR）的激活会诱发受体复合体的内吞，正适合将ADC携带的毒性载荷带入细胞内部。因此研究人员将细胞毒性药物SG3199和MMAE偶联到抗TRBC1抗体上，并且在体外和体内实验中检验了它们的抗癌活性。

体外实验显示，靶向TRBC1的ADC可以与表达TRBC1的癌变细胞和正常细胞相结合，并且在杀死这些细胞的同时，不影响大量表达TRBC2而不表达TRBC1的健康T细胞，让TRBC2阳性健康T细胞仍然能够维持机体的正常免疫功能。

▲靶向TRBC1的ADC表现出杀伤TRBC1阳性癌变细胞和正常细胞的活性（图片来源：参考资料[1]）

在癌症动物模型中，携带SG3199和MMAE毒性载荷的ADC均表现出缩小肿瘤的活性，而以SG3199为载荷的ADC表现更为突出，小鼠体内的肿瘤细胞几乎完全消失，小鼠的生存率在整个研究期间达到100%。科学家表示，偶联SG3199的ADC具有治愈T细胞血液癌症的潜力。

下一步，研究人员希望将这款ADC推进人体临床试验，他们已经对偶联SG3199的ADC进行了改造，降低人体免疫系统对这款ADC的免疫反应。研究人员表示，虽然从成功的临床前实验到临床应用的道路并非坦途，但是这款ADC在小鼠模型中消灭扩散到全身的癌细胞的能力提供了很好的概念验证，为人体临床试验打好了基础。