转自：九洲药业
4月17日是第36个“世界血友病日”，主题是“认识出血性疾病，积极预防和治疗”。血友病是一种罕见的Ⅹ染色体连锁隐性遗传性出血性疾病，分为血友病A和血友病B，前者为凝血因子Ⅷ缺乏，后者为凝血因子Ⅸ缺乏，分别因相应的凝血因子基因突变所致。其中，血友病A在临床上更为常见，在所有血友病患者中占80%—85%，血友病B占15%～20%。
2022年，我国A型血友病患者为12.16万人，B型血友病患者为2.15万人，总计14.31万人，预计到2030年，我国血友病患者人数将扩大至14.58万人，2022—2030年CAGR为0.23%（弗若斯特沙利文数据）。
▲我国血友病患者人数（万人）血友病作为一种慢性病，患者需要长期乃至终身用药，早期诊断和持续治疗对于降低死亡率至关重要。血友病的治疗历经百余年，随着治疗药物的不断研发，治疗选择逐渐增多，血友病的管理理念也在不断地演变中。
▲血友病治疗方式的演变目前，血友病最主要的治疗方式手段仍是替代治疗，即通过补充缺乏的凝血因子，以达到止血或者预防出血的目的。替代治疗可以分为按需治疗和预防治疗：1）按需治疗，即发生出血后给予凝血因子替代治疗，用以止血、缓解疼痛、挽救生命及恢复出血部位功能；2）预防治疗，是指通过定期（如每周2—3次）凝血因子替代治疗，用于预防重型/中间型血友病患者的出血，可以减少出血频次，预防或减缓血友病性关节病的发生。
▲中国血友病 A 诊疗指南（2022 年版）由于凝血因子制剂半衰期短且需要冻干低温保存，导致临床用药注射频率高，增加药物成本，患者适应性差药物经济负担重；为提高患者用药可及性，提高凝血因子半衰期的长效药物也是这一领域的核心研发方向。另外，在临床上使用凝血因子Ⅷ替代疗法治疗伴随的一个严重并发症，便是患者体内可能产生针对凝血因子Ⅷ的抑制剂（中和性抗体），导致患者对凝血因子Ⅷ不再有效，也是血友病新药研发需要解决问题之一。
近十年，血友病治疗方案出现了因子替代疗法之外的选择，新药研发迈入“非因子治疗时代”，包括双特异性抗体、平衡制剂、基因治疗、RNAi药物。
▲血友病非因子疗法研发情况2017年，全球首款治疗A型血友病的非凝血因子类治疗药物——Emicizumab（艾美赛珠单抗）获FDA批准上市，用于A型血友病患者的常规预防，给药频次降至每周一次，提高了患者依从性。Emicizumab是一种经修饰的人源化双特异性lgG4单抗，可以结合因子IXa和因子X，模拟FVIII的功能而发挥作用，恢复正常凝血功能。Emicizumab与V因子没有序列同源性，因此不会诱导或增强FVI抑制物的产生。 诺和诺德的候选双抗Mim8紧跟罗氏之后，也已进入临床III期研究。
▲艾美赛珠单抗恢复凝血的作用机制组织因子途径抑制物（TFPI）也是热门的非因子治疗药物的方向，TFPI是控制凝血启动阶段的一种抗凝蛋白，通过抑制FXa和FVIIa-TF削弱外源性凝血途径。TFPI靶向单抗可用于治疗血友病A和血友病B患者（不论有无抑制物），通过皮下给药的方式减少患者出血，注射频率也为一周一次。TFPI赛道中，诺和诺德Concizumab与辉瑞的Marstacimab进展最快，前者已经在加拿大、日本获批上市，后者则已在欧美申报上市。国内康宁杰瑞KN057即将开展III期临床，远大医药以最高人民币5亿元的权益付款获得KN057大中华区权益，并负责其市场推广和商业化销售。
血友病作为单基因遗传病，是基因治疗的最佳靶疾病之一。基因治疗通过递送正常拷贝数基因或矫正异常的基因，使持久表达内源性凝血因子成为可能，有望未来成为血友病的根治疗法。全球首款靶向A型血友病的AAV5病毒载体递送表达凝血因子Ⅷ的基因疗法Roctavian（valoctocogene roxaparvovec）在2022年、2023年获得欧盟、FDA批准，用于治疗严重血友病A患者，该药物只需一次性治疗。基因治疗近年来一直是血友病治疗研究的热门方向，辉瑞两款药物giroctocogene ftelparvovec和fidanacogene elaparvovec，和罗氏收购的Spark公司旗下的dirloctocogene samoparyovec均已经进入III期临床阶段。
赛诺菲的Fitusiran（ALN-AT3）是全球首个且唯一治疗血友病的RNAi药物，通过靶向并结合抗凝血酶（antithrombin）RNA降低抗凝血酶的产生，恢复凝血因子和抗凝血因子之间的平衡降低出血，目前处于III期临床研究。Fitusiran通过增加皮下注射疗效与持久性，每年仅需进行最低6次皮下注射，同样能够有效地降低患者的治疗负担。
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