50年来，癌症研究都取得了哪些里程碑进展？|基因_新浪财经

转自：医药观澜

▎药明康德内容团队编辑

近日，《细胞》杂志在成立50周年之际回顾了近50年内在该杂志上发表与癌症相关的关键研究，以及在该时期达到的激动人心的里程碑事件。人类在这短短半个世纪内，对癌症的理解——包括它的起源、发展和弱点——发生了翻天覆地的变化。这些研究成果随后推动了癌症早期诊断技术和抗癌药物的开发，使癌症逐渐从一种令人闻之色变的绝症变成了可防可治、甚至有可能“治愈”的疾病，数以百万计的生命因此得到了拯救。在这篇文章中，药明康德内容团队将结合公开资料，为大家整理并分享其中的精彩内容。

1. 发现癌基因存在于正常细胞中

在1970年代之前，科学家已发现病毒能够导致肿瘤，因此人们普遍认为癌症主要是由外部病毒引起的。在此基础上，两位癌症研究科学家Harold Varmus教授和Michael Bishop教授对此现象展开了进一步的研究。1976年，他们证明了真正导致细胞癌变的是原本就存在于正常细胞中的基因——原癌基因。这些基因在某些情况下会被激活（如通过突变），从而促进癌症的发展。Varmus教授和Bishop教授的发现改变了人们对癌症起源的理解，两人于1989年获得了诺贝尔生理学或医学奖。

▲1989年诺贝尔生理学或医学奖得主（图片来源：诺贝尔奖官网）

2. 提出“两击假说”和抑癌基因的概念

1971年，医生科学家Alfred Knudson教授通过一个复杂的数学模型首次提出了癌症发生的“两击假说”。该假说认为，癌症的发生需要两次“打击”或突变，并特别强调了抑癌基因在癌症发展中的作用。抑癌基因是一类正常情况下帮助控制细胞生长和分裂的基因，能够防止细胞变成癌细胞。根据“两击假说”，两个抑癌基因等位基因中的每一个都必须失活（即受到“打击”），癌症才能发生。

1976年，Knudson教授通过研究遗传性和非遗传性视网膜母细胞瘤（一种儿童眼部肿瘤）的发生机制，认为细胞中存在着抑癌基因，并验证了“两击假说”理论。遗传性视网膜母细胞瘤患者往往天生两个RB1等位基因上都有突变（即“两击”），而非遗传性患者则是两个RB1等位基因在生命中两个不同的时间点上各发生了一次突变。这些发现对理解癌症的遗传机制和发展过程有着重要意义，也揭示了癌症是通过累积基因突变而形成的。Alfred Knudson教授于1998年与另外两位科学家分享了拉斯克临床医学研究奖。

▲1998年拉斯克临床医学研究奖得主（图片来源：拉斯克奖官网）

3. 首批原癌基因、抑癌基因被克隆

1970年代末，科学家们发现了原癌基因RAS和抑癌基因TP53（TP53最初也被认为是一种致癌基因），它们都是癌症中最常见的突变基因之一。1980年代，科学家们克隆出了首批与癌症形成相关的基因。第一个被克隆出来的原癌基因是RAS，而第一个被克隆出来的抑癌基因是RB1。通过克隆并研究这些基因，科学家们能够深入理解它们在正常细胞转化为癌细胞过程中的作用，并有望促进靶向疗法的开发。2013年，针对KRAS蛋白的药物研发开始迎来转机，并在近几年诞生了首批获批的KRAS靶向疗法，例如Lumakras（sotorasib）和Krazati（adagrasib）。

TP53是第二个被成功克隆的抑癌基因。然而，直到1980年代末，野生型p53蛋白才被发现是一种肿瘤抑制因子。随后，科学界便开启了对这个重要肿瘤抑制蛋白的研究热潮。截至目前，已有近12万篇关于p53蛋白的研究论文被发表。尽管目前尚未有针对这一靶点的药物获批上市，但生物医药公司和学术机构都在积极努力。近期，PMV Pharmaceuticals公司开发的一款小分子p53再激活剂rezatapopt（PC14586）在针对实体瘤的早期临床试验中取得了积极的初步结果，该疗法治疗携带TP53 Y220C突变的晚期卵巢癌患者的疾病控制率超过了90%。

4. 提出“癌症的标志性特征（Hallmarks of Cancer）”

2000年，Douglas Hanahan教授和Robert Weinberg教授发表了一篇综述，提出了6大“癌症的标志性特征”，将癌细胞和正常细胞区分开来。这些关键的生物学特征包括生长信号的自给自足、对生长抑制信号不敏感、能够逃避细胞死亡程序、具有无限复制的潜力、持续的血管生成和具有组织侵袭和远处转移能力。这些特征被认为是癌细胞能够生长、扩散和抵抗治疗的基础。这一具有里程碑意义的综述为癌症生物学的研究和理解提供了一个框架，并自此成为了癌症研究的指导原则。

▲癌症的6大标志性特征（图片来源：参考资料[3]）

2011年，Hanahan教授和Weinberg教授对其最初提出的“癌症的标志性特征”概念进行了扩展，将免疫抑制和促进肿瘤的炎症微环境等特征也纳入其中。这标志着癌症研究从关注癌细胞内部机制转向了更全面考量肿瘤与其微环境的相互作用。而只有通过全面考量肿瘤的复杂性，研究人员才有望把从基础生物学中学到的知识更好地进行临床转化。

5. 人类全基因序列初稿的完成

2003年，伴随着多种高通量测序技术的诞生，全球的科学家们联手完成了人类全基因序列的初稿，标志着生物医学研究进入了一个全新的时代。这项里程碑事件还促进了癌症基因图谱（TCGA）计划等一系列大型联合研究项目的启动。自2006年以来，TCGA已对33种癌症类型中的两万多个原发癌症样本和匹配的正常样本进行了特征描述，提供了全面的多组学信息，为后续开展更深入的研究奠定了基础。通过对大量癌症样本的遗传信息进行分析，研究人员能够更深入地理解癌细胞的起源、异质性和演化过程，也推动了精准的癌症治疗策略的开发。

6. 利用人体的免疫系统对抗癌症

免疫疗法是一类通过利用人体免疫系统的力量来对抗癌细胞的疗法，由于其具有治愈癌症的巨大潜力，从根本上改变了癌症治疗的格局。1980年代中期，首个免疫检查点分子——CTLA-4的发现为未来检查点抑制剂的研发奠定了重要基础，随后，PD-1、PD-L1、LAG-3等免疫检查点被相继发现。自2011年首款免疫检查点抑制剂伊匹木单抗获批以来，全球已有超过20款此类药物获批，不仅对多种肿瘤类型有效，还为患者争取到了显著的生存获益。

与免疫检查点抑制剂一起，T细胞疗法的诞生代表着利用人体免疫系统来对抗癌症领域的另一大重要突破。自首款CAR-T细胞疗法在2017年获得FDA批准以来，已有约10款CAR-T疗法获得了全球监管单位的批准，它们在治疗血液癌症方面表现出了卓越的疗效。全球首位接受CAR-T细胞疗法的孩子——曾患致命白血病的Emily至今已无癌生存近12年。今年2月，免疫治疗领域又迎来了新的里程碑，细胞疗法终于摘下了攻克实体瘤的圣杯。Iovance Biotherapeutics公司的肿瘤浸润淋巴细胞（tumor infiltrating lymphocyte，TIL）疗法获FDA批准用于治疗晚期黑色素瘤，成为了首款获批的TIL疗法，也是首款获批治疗实体瘤的T细胞疗法。

7. 人工智能（AI）在癌症相关领域中的应用

随着多组学研究的进展，海量数据（维权）仅靠人力进行分析已是杯水车薪，AI和机器学习（ML）技术在癌症相关领域中的应用正在迅速发展，并对癌症护理产生深远影响。这些应用场景包括癌症诊断、癌症分型、个体化治疗的定制、抗肿瘤药物的发现和开发、患者的预后评估和疾病监测等。而随着基于强大神经网络算法的生成式AI工具风靡全网，生物医药产业也看见了更多的可能性。

在2024年药明康德全球论坛中，多位医药产业的全球领袖们对生成式AI工具在领域内的应用潜力也发表了积极的看法。

▲Vineeta Agarwala博士在2024年药明康德全球论坛中发言

Andreessen Horowitz（a16z）Bio + Health普通合伙人Vineeta Agarwala博士提到，阅读病理图片的AI能够帮助病理学家更有效率地进行诊断。如果我们能用类似的方法来进行遗传学测试，诊断癌症，或是预测患者能否从治疗中获益，无疑将带来广泛的影响。

▲John Wesley先生在2024年药明康德全球论坛中发言

目前，人工智能在新药发现领域已有大量布局。NVentures投资总监John Wesley先生指出，人工智能技术有望将新药发现的效率提升2到6倍，并增加成功的几率。2024年，他看好生成式AI会带来更多突破。

回望过去五十年癌症研究领域所取得的巨大成就，令人倍受鼓舞的是，癌症的死亡率已大幅度下降，许多早期发现的癌症的五年生存率甚至能超过90%。这要归功于科学家、临床医生、生物医药公司、政策制定者以及患者等各方的共同决心和努力。期待有一天，人类能够彻底战胜癌症。

参考资料：

[1] Cell editorial team. Five decades of advances in cancer research. Cell. 2024 Mar 28;187(7):1567-1568. doi: 10.1016/j.cell.2024.02.044. PMID: 38552604.

[2] Oren M, Prives C. p53: A tale of complexity and context. Cell. 2024 Mar 28;187(7):1569-1573. doi: 10.1016/j.cell.2024.02.043. PMID: 38552605.

[3] Hanahan D, Weinberg RA. The hallmarks of cancer. Cell. 2000 Jan 7;100(1):57-70. doi: 10.1016/s0092-8674(00)81683-9. PMID: 10647931.

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