试想观看一场橄榄球赛，除了两名四分卫，其余球员皆隐身不见，如此一来，观众将难以理解全队的协同战术。同样，科学家在显微镜下探索细胞内部世界时，也面临着类似困境。
细胞内部是一个由数百万分子构成的精密生态系统，它们相互作用、协同工作，而要清晰观察细胞器、蛋白质及其他微小亚细胞成分，必须依赖超分辨率显微镜。遗憾的是，当前技术仅能让我们同时观察有限的目标。
在一项新的研究中，来自美国耶鲁大学的研究人员开发了一种革命性的显微镜技术——“FLASH-PAINT”，它为我们揭开单个细胞内部运作的神秘面纱提供了前所未有的视角。这项技术的核心在于对成像探针的创新应用，通过在生物样本中使用特定化合物，显著提升科学家对微小细节的探测能力。
相关研究结果发表在2024年3月28日的Cell期刊上，论文标题为“Unraveling cellular complexity with transient adapters in highly multiplexed super-resolution imaging”。
论文共同通讯作者、耶鲁大学细胞生物学教授Joerg Bewersdorf博士说，“若仅能观察一两蛋白，就如同管窥蠡测，难以洞察全局。而今，我们拥有一种优雅且高效的手段，可以随心所欲地对几乎无限数量的蛋白质和其他特征进行成像。”
新型成像探针能瞬时结合无限数量的分子
目前一种可视化观察细胞内部过程的方法是将抗体与由单链 DNA 和荧光染料组成的成像探针结合使用。抗体引导探针到达需要成像的靶标，DNA 链与抗体上的互补“对接”DNA 链结合。
这种方法的一个局限是，每个靶标都需要它自己的成像探针。例如，如果一个团队想观察 10 种不同的靶标，就需要使用 10 种探针。论文第一作者、耶鲁大学细胞生物学副研究员Florian Schüder 博士说，“但是如果我们的设想是对细胞中的每种蛋白进行成像，那么大约有 2 万种不同的蛋白。”他说，“设想对细胞内所有2万余种蛋白质进行成像，现有技术显然无法胜任。”
为解决这一难题，研究团队引入了一种名为“衔接分子”（adapter）的中介物质，它能灵活连接任意类型的探针与任意类型的靶标。这项技术的关键在于，衔接分子与靶标的结合极为短暂，易于从一个靶标迅速转换至下一个。“这种快速切换能力至关重要，”Bewersdorf强调。
快速、低成本的显微镜技术为新发现铺平了道路
“瞬时结合”与“广泛连接”的特性使得FLASH-PAINT技术的速度提升百倍，且成本仅为现行超分辨率显微镜技术的极小部分。“这将极大地加速科学发现的步伐，”Bewersdorf说，“现在，我们只需一次实验就能揭示所有可能的相互作用，而非反复实验只为观察一两种蛋白间的单一交互。”
研究团队期待FLASH-PAINT能让我们直观呈现以往无法触及的复杂亚细胞过程，从而助力临床医生更好地理解并治疗包括癌症在内的多种疾病。“与疾病较量需要全面审视所有参与者，唯有如此，方能洞悉全局，”Bewersdorf表示。
在未来的探索中，研究人员将进一步研究FLASH-PAINT在组织成像及作为诊断工具的应用潜力，这场细胞内部世界的“高清直播”正缓缓拉开帷幕，引领我们步入生命科学的新纪元。
参考资料：
Florian Schueder et al. Unraveling cellular complexity with transient adapters in highly multiplexed super-resolution imaging. Cell, 2024, doi:10.1016/j.cell.2024.02.033.
Advanced microscopy technique offers a new look inside cellshttps://phys.org/news/2024-04-advanced-microscopy-technique-cells.html
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