转自：美迪西Medicilon
美迪西已建立完善的元素杂质研究平台，有丰富的元素杂质方法开发和验证经验，对砷、镉、汞、铅、钴、镍、钒等多种元素进行过研究，支持了一百多个创新药、仿药的元素杂质质量研究工作。研究结果满足CDE的申报要求，可以支持客户审计并配合药监部门的现场核查。
元素杂质分析设备
● 电感耦合等离子体质谱（ICP-MS，Inductively Coupled Plasma Mass Spectrometry）
● 微波消解仪（Multiwave PRO）
● 石墨消解器
电感耦合等离子体质谱
微波消解仪
石墨消解器
元素杂质分类依从的指导原则：ICH Q3D
01
元素杂质分类
类别 | 种类 |
1类 | 砷、镉、汞和铅，对人体有毒性的物质，已限制或不再用于药品生产中。 |
2A类 | 钴、镍和钒，在药品中出现可能性相对较高的元素，因而需要对所有元素杂质的潜在来源及所有摄入途径进行风险评估。 |
2B类 | 银、金、铱、锇、钯、铂、铑、铷、硒和铊，由于自然含量较低、与其它物料共存可能性较低，在药品中出现的可能性较低的元素。 |
3类 | 钡、铬、铜、锂、钼、锑和锡，本类的元素在口服摄入时具有相对较低的毒性（高PDE，通常>500μg/day），但在吸入和注射给药的风险评估中仍需要进行考虑。对于口服摄入，除非这些元素被有意加入，否则不需要在风险评估中进行考虑。对于注射和吸入给药药品，除非给药途径的 PDE 超过 500μg/day，否则在风险评估中要评价这些元素杂质出现的可能性。 |
其它元素 | 铝、硼、钙、铁、钾、镁、锰、钠、钨和锌，特殊考虑的元素中有些元素杂质因其较低的毒性和/或在地方法规中的要求不同，其PDE还没有建立，ICHQ3D中并未说明。如果这些元素杂质出现或包括在药品中，其它指南和/或地方性法规和规范可能适用于特殊的元素（例如，铝损害肾功能，锰和锌对于肝功能不全的病人），或对药品成品的质量考虑（例如，钨杂质在治疗性蛋白质中出现）。 |
02
API剂型分类
剂型 | 检测元素种类 |
口服 | 必检元素7种：1类元素As、Cd、Hg、Pb和2A类元素Co、V、Ni；其他在API合成过程中使用的催化剂、盐类中存在的元素，常见的比如Pd，Se，Al等。 |
注射 | 必检元素10种：1类元素As、Cd、Hg、Pb和2A类元素Co、V、Ni、Li、Sb、Cu；其他在API合成过程中使用的催化剂、盐类中存在的元素，常见的比如Fe，Ti，Al等。 |
皮肤 | 必检元素7种：1类元素As、Cd、Hg、Pb和2A类元素Co、V、Ni。 |
元素杂质分析服务流程
根据客户资料确定元素杂质种类及API剂型分类（口服、注射、皮肤）
评估并签订合同
根据ICH Q3D确定元素类别和限度
如不包含在ICH Q3D前3类中，查询NOEL并计算得到PDE和限度
根据各元素性质和限度进行方法开发（主要进行样品前处理的方法开发）和验证
代表批次检测并确定控制策略
元素杂质分析服务项目
1
原料药和制剂元素杂质检测（客户提供方法）
2
指定限度的元素杂质方法开发和验证
3
半定量检测
case of Medicilon
案例分享1：
项目背景：
某口服剂型原料药8种元素方法开发
限度：砷≤1.5ppm、镉≤0.5ppm、汞≤3ppm、铅≤0.5ppm、钴≤5ppm、钒≤10ppm、镍≤20ppm、锌≤100ppm。
前处理方法开发：
1）消解仪对比：
① 5ml硝酸＋供试品＋石墨消解仪法：加标30%、加标100%、加标150%，汞、铅、镍、锌回收不好，其他元素回收良好。
②5ml硝酸＋供试品＋微波消解仪法：加标30%、加标100%、加标150%，汞、铅回收不好，其他元素回收良好。
后续采用微波消解仪方法开发。
2）硝化试剂优化：
①5ml硝酸＋5ml盐酸＋供试品＋微波消解仪法：加标100%回收，砷回收不好，继续优化。
②5ml硝酸＋1ml过氧化氢＋供试品＋微波消解仪法：加标100%回收，所有元素回收均满足需求。
方法验证结果：
专属性、LOD、LOQ、线性、重复性、准确度均符合要求。
case of Medicilon
案例分享2：
项目背景：
某口服制剂7种元素方法开发
限度：砷≤1.5ppm、镉≤0.5ppm、汞≤3ppm、铅≤0.5ppm、钴≤5ppm、钒≤10ppm、镍≤20ppm
前处理方法开发：
1）消解仪对比：
微波消解仪和石墨消解仪结果一致，铅和镍在30%限度回收不好，其他浓度回收良好，其他元素回收良好。
2）前处理方式优化：
考虑到辅料吸附的可能性，硝化完成后，增加超声5分钟，铅和镍在30%限度回收符合要求。
TCD为通用检测器，可以检测水的残留，尝试配备TCD的GC进行的方法开发和样品检测。
方法验证结果：
各元素各浓度回收率均符合要求。
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