甲磺酸萘莫司他抗凝
在连续性肾脏替代治疗的应用进展
摘要
现有抗凝剂可能存在相应的使用禁忌和副作用，以致于无抗凝连续性肾脏替代治疗(continuous renal replacement therapy，CRRT)仍很常见。
甲磺酸萘莫司他(nafamostat mesylate，NM) 半衰期短，能降低危重患者血液净化时出血风险，在韩国和日本被广泛应用于体外循环回路抗凝。然而，NM抗凝的标准处方、有效剂量、监测方法等尚未形成共识。
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原文节选
连续性肾脏替代治疗(continuous renal replacement therapy，CRRT)能够在不影响血流动力学稳定性的情况下，清除溶质、调节体温、控制容量负荷、纠正酸碱失衡等。研究发现CRRT是75%以上危重患者的初始肾脏替代治疗方式。
CRRT时，血液接触体外循环回路非生物表面，使体外循环回路凝血成为最常见的并发症。有效抗凝能预防体外循环回路过早凝血，维持回路通畅，平衡凝血和出血风险，减少并发症。
目前，最常用的抗凝处方是局部枸橼酸抗凝(regional citrate anticoagulation，RCA)和全身普通肝素抗凝(unfractionated heparin，UFH)，都存在相应的使用禁忌证和副作用。
尤其对伴有出血高风险重症患者来讲，CRRT抗凝治疗更是一项挑战。甲磺酸萘莫司他(nafamostatmesylate，NM)半衰期短，出血风险低，常用作CRRT抗凝。它也存在价格昂贵，容易发生不良反应等局限性，并且国内尚缺少相关临床研究。
本文通过总结NM在CRRT中的作用机制、使用方法、抗凝疗效、局限性等，为后续临床研究提供参考。
1 作用机制
NM化学名称6-脒基-2-萘基-4-胍基苯甲酸酯二甲磺酸盐，是一种合成的丝氨酸蛋白酶抑制剂，最初用于治疗胰腺炎。它能抑制凝血酶、凝血因子(IIa、VII、VIIa、Xa、XIIa)、血小板活化、激肽释放肽-激肽系统、补体系统(C1r、C1s)和脂多糖诱导一氧化氮产生。
NM没有特效的拮抗剂，但是半衰期短(8min)，在体内很快被肝脏中的羧酸酯酶分解，不会在体内蓄积。另外，NM 相对分子质量小(539.58)，能被CRRT清除，仅在体外循环回路局部抗凝，降低全身反应。
鉴于上述条件，1989年，NM在日本上市，用于CRRT患者抗凝治疗，特别是出血高风险CRRT患者。研究表明日本危重症患者血液净化时，84.3%患者使用NM作为抗凝剂，远高于UFH(11.5%)。
不仅如此，NM还用于治疗弥散性血管内凝血，同时具有抗病毒、抗肿瘤、神经保护等作用。
2 使用方法
NM需要现配现用，常用5%葡萄糖注射液作为溶剂，如5%葡萄糖注射液1ml：NM20mg(Futhan®，韩国)，溶解方法应以药物说明书为准。避免使用生理盐水或含无机盐类的溶液作为溶剂，以防出现沉淀或析出结晶。
一般情况下，按照上述方法将NM20mg溶解，再与生理盐水500ml混均，预充体外循环回路。CRRT时，NM经滤器前持续注入体外循环回路，起始量以20mg/h多见。
通过监测患者活化凝血时间(activated clotting time，ACT)(80～150s)或活化部分凝血活酶时间(activated partial thromboplastin time，APPT)(未推荐安全范围)，动 态调整NM量，滤器使用寿命22.0～25.5h，出血发生率4.0%～6.6%。
有研究认为监测ACT、APTT不能反映NM抗凝效果。NM抗凝属于剂量依赖，但最佳剂量尚未确定，一般维持在10～30mg/h。换言之，NM抗凝的有效剂量或监测方法，尚未达成统一。
体外试验表明聚乙烯亚胺包覆聚丙烯腈(acrylonitrile and methallyl sulfonate copolymer，AN69ST)膜对NM的吸附力高于聚苯乙烯(polysulfone，PS)膜、聚甲基丙烯酸甲酯(polymethyl methacrylate，PMMA)膜、三醋酸纤维素(cellulosetriacetate，CTA)膜，聚酯(polyester-polymer alloy， PEPA)膜高于聚砜膜。
1项回顾性体内研究通过监测滤器出口端NM浓度和ACT值，间接评价不同膜材料对NM的吸附力，结果显示尽管AN69ST组NM给入剂量高于非AN69ST组(NM剂量中位数：29mg/h比12mg/h，P＜0.001)，但是前者ACT值低于后者(ACT中位数：159s比199s，P＜0.001)，说明AN69ST膜对NM吸附力更强。体外试验也显示AN69ST组滤器出口端NM浓度低于非AN69ST组。
综上所述，不同膜材料对NM吸附力不同，CRRT时，可追加相应的NM首次剂量，建议提高滤器后NM浓度，预防静脉壶凝血。上述体外试验均是小样本研究，所得结论仍需高质量临床随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)验证。
3 抗凝效果
3.1 CRRT应用NM抗凝
3.1.1 NM抗凝比无抗凝剂
1项回顾性研究报道58例急性肾损伤CRRT患者应用NM抗凝，滤器使用寿命中位数21.8h，未发生大出血事件，但是APTT值比基线明显延长[(73.9±24.3)s 比(46.7± 13.1)s，P＜0.01]。
1项来自韩国的回顾性研究报道243例伴有出血高风险的CRRT患者事先行无抗凝CRRT，若滤器平均使用寿命小于12h(2支滤器平均寿命)，则进行NM抗凝；其中，62例(25.5%)患者接受NM抗凝，滤器使用寿命中位数从10.2h延长到19.8h，仍低于181例(74.5%)无抗凝CRRT患者滤器使用寿命中位数27.5h，但是2组间输血次数、输血量差异无显著性；74.5%伴有出血高风险CRRT患者行无抗凝CRRT，滤器使用寿命(大于12h)仍能接受。
上述2项研究均采用NM抗凝，滤器使用寿命中位数分别是21.8h、19.8h，但是前者NM起始量30mg/h高于后者10mg/h，后者研究对象经过筛选，更易发生凝血。综上所述，在无抗凝CRRT时，滤器使用寿命达不到满意的使用时长(小于12h)，启用NM抗凝或许是一个理想的备选方案。
1项RCT研究报道在相同的CRRT时间内，与无抗凝剂组相比，NM抗凝能减少滤器使用个数，滤器使用寿命超过12h的滤器个数明显增多，2组在输血事件与死亡率上无显著性差异，且未发现与NM相关的不良事件。
Choi JY等研究报道与无抗凝剂组相比，NM组滤器平均使用寿命显著延长[(19.5± 14.9)h比(31.7±24.1)h，P＜0.04]，滤器失能频率更低(37.7% 比59.6%，P＜0.02)，2组在输血事件、大出血事件、死亡率方面均无显著性差异。2项RCT研究结论都支持伴有出血高风险CRRT危重患者，采用NM抗凝，在不增加大出血风险的情况下，获得满意的滤器使用寿命。
但是，在Choi JY的研究中，NM组出现2例消化道出血，而无抗凝剂组未出现，尽管组间差异无显著性，但是后续研究仍要关注消化道出血是否与NM抗凝存在关联。
3.1.2 NM抗凝比UFH抗凝
Hwang SD等回顾分析CRRT时，NM组滤器使用寿命中位数显著高于UFH组 (24.3h比17.5h，P＜0.001)，且APTT延长，但出血事件未增加。
Makino S等通过基线匹配30例NM抗凝患者和15例UFH抗凝患者，结果显示与UFH抗凝相比，NM抗凝能降低出血风险(3.3%比27.0%，OR=0.09，P=0.04)，但是滤器使用寿命中位数组间差异无统计学意义(25.5h比30.5h，P =0.16)。
因此，与UFH抗凝相比，NM抗凝能减少出血风险，获得等效或 更长的滤器使用寿命。
然而，2项研究关于NM滤器使用寿命的结果相反，可能是Hwang SD等未进行基线匹配(NM组APTT值高于UFH组)，且Makino S等研究未具体描述滤器膜材料、预充方法。2项研究均为回顾性观察研究，上述结论仍需验证。
3.1.3 NM抗凝比RCA抗凝
NM仅在日本、韩国被广泛使用，尚缺少NM与RCA、低分子肝素直接比较的RCT。
最近，1项双中心回顾性观察队列研究纳入80例NM抗凝日本患儿，78例RCA抗凝美国患儿，结果显示，与RCA组相比，NM组滤器使用寿命中位数更长(36h比38h，P =0.02)，大出血事件组间差异无显著性(7比4，P=0.33)，并且NM抗凝费用约是RCA抗凝费用的1/3(154美元/d比527美元/d)；但是，2组间存在异质性，如基线值、治疗模式、治疗参数等。
目前，在CRRT治疗中，NM抗凝在滤器使用寿命、适用 人群、不良事件、治疗成本等方面是否优于RCA仍需验证。
3.2 体外膜肺氧合(extracorporeal membrane oxygenation，ECMO)应用NM抗凝
ECMO已成为循环和/或呼吸衰竭的重要抢救措施。与CRRT相似，ECMO也需要抗凝治疗维持治疗连续性。在ECMO期间，患者采用NM抗凝，体内ACT和APTT值保持低水平，ECMO回路内ACT和APTT值保持高水平，提示NM能实现局部抗凝。医生根据 ACT(140～200s)或APTT(50～90s)调节NM剂量[0.2～0.5mg/(kg•h)]，ECMO平均治疗时间为270.7h。
UFH是ECMO抗凝中应用最广泛的抗凝剂，因为它价格低廉，鱼精蛋白作为拮抗剂。1 项动物实验表明NM抗凝效果与UFH相似，出血并发症较少。类似地，回顾性研究报道，在ECMO期间，与UFH抗凝相比，NM抗凝有利于延长ECMO时间，减少出血、输血、血栓等不良事件。然而，另有回顾性研究却得到相反结果，在静脉-动脉ECMO期间，NM组出血事件(14例/16.4%)高于UFH组(6例/7.1%)，组间差异具有显著性(P=0.04)。
这可能与NM在静脉-动脉ECMO中全身效应变大、没有相应的拮抗剂能及时干预有关。
目前，尚缺少RCT证明出血高风险ECMO患者采用NM抗凝优于肝素。上述研究仅支持出血高风险ECMO患者采用NM抗凝可能是一种备选方案。至于CRRT联合ECMO应用NM抗凝，其效果尚不清楚。
3.3 其他治疗模式应用NM抗凝
NM不仅用于CRRT抗凝，还被用于出血高风险患者的血浆置换(plasma exchange，PE)抗凝治疗。有研究报道7例伴有血小板减少的危重症患者行选择性PE(膜式血浆分离器膜孔径0.03μm)，采用NM抗凝，起始量30mg/h，并根据ACT值(推荐150～180s)调整剂量，结果显示选择性PE能清除致病物质，保留凝血因子。
目前，尚缺少NM抗凝应用于双重血浆分子吸附系统(double plasma molecular adsorption system，DPMAS)、体外二氧化碳清除(extracorporeal carbon dioxide removal，ECCO2R) 的新近文献。
02
小结
CRRT患者接受NM抗凝，可能是一个很好的备选方案，特别是无抗凝CRRT导致外循环回路凝血频发，不能获得理想的治疗时长。这类患者可以尝试NM抗凝，但是要密切监测有无副作用，并且兼顾其经济条件。就CRRT期间，NM抗凝基础处方、有效剂 量、监测方法等尚未形成共识；与RCA、UFH等抗凝剂相比， NM抗凝是否具有优先性，尚需高质量临床研究验证。
