段静远/文
疫情扩散仍在持续，新的变异毒株Omicron公布也给疫情走向蒙上了一层不确定性。
“新公布的毒株是否有可能成为优势毒株，造成新一轮的大流行，主要是要看变异毒株的传播能力，也就是传染性，以及免疫逃逸的能力，还有就是病毒的致病性，是否造成重症或是致死，而是否具有潜力和最终能否实现又是两个问题”，香港大学生物医学学院教授、病毒学专家金冬雁对财经网指出。在他看来，Omicron在刺突蛋白上出现更多突变，但是否会造成更强的传染性和致病性，要下结论还为时过早，仍需观察和更多研究。
十月的第一日，默沙东宣布口服抗病毒药对轻中度新冠肺炎患者的3期数据，显示出积极的期中分析结果。利好消息“横空出世”，小分子药物或把疫情推向流感化的声音开始出现。当日默沙东盘中大涨双位数百分比、收盘涨8%，而另一端是在全球范围内，美、港股市场首先反应，A股也在假期刚过开盘即有反响——新冠中和抗体和疫苗公司股价齐跌。
在随后短时间内，海外市场中辉瑞小分子紧随其后公布数据，国内开拓药业等研究治疗新冠小分子药物的企业声音也接连不断，市场同期反馈了积极的信号。但随着近日默沙东数据更新，有效率下降，默沙东股价大跌，而疫苗股Moderna和BioNTech股价快速上涨。
在二级市场上，“小分子药物”和“疫苗、中和抗体”似乎被放在了相反的两面，“一头上涨，另一头就会下跌”。而事实上疫情走向和药物公布的各种信息公布，被二级市场放大了情绪。
回到病毒和技术本身，过度悲观亦或是盲目乐观，都并无益处，理性的看待病毒的变化和预防治疗措施，似乎才是更为明智。现阶段的疫苗、中和抗体和小分子药物，仍以互补为主，更多解决的是不同阶段不同人群预治结合的需要。
数据公布引发市场狂欢，小分子药物多重问题仍需解决
恰逢国内十一假期，默沙东公布了小分子治疗药物Molnupiravir的临床研究数据，对轻度或中度新冠肺炎患者开展的3期研究中，获得积极的期中分析结果，与安慰剂相比降低患者住院或死亡风险约50%。
随着默沙东公布试验数据，关于口服药物能够将疫情推向流感化的声音开始出现，美、港股市场率先给出了积极反应，A股也在假期刚过开盘即有反响。但与其说市场的表现是基于“优越”的试验数据，似乎更是公众对于疫情结束的期盼和“呼声”。
而二级市场的火热，无疑是需要药效的衬托。“如果有更多特效药被证明是安全有效的，这对于公众无疑更多了一层信心，在被感染的早期有药可用，可以降低重症率和致死率，同时可以避免开放社交活动后成为传播源”，开拓药业创始人、董事长兼CEO童友之和财经网谈到。开拓药业治疗新冠药物普克鲁胺是全球小分子药物研发进展的较快的一款，目前正在全球开展针对轻中症和重症新冠患者的三项III期国际多中心临床试验。
普克鲁胺和默沙东、辉瑞以及吉利德等的小分子药物一样，都是在公司以往的研发管线中开展过前期临床研究的，新冠疫情以来被探索用作治疗新冠。
公开资料显示，默沙东的Molnupiravir早在2003年就被研发出来，用于治疗和其他同样以RNA为遗传物质、需要RdRp进行RNA复制的病毒，比如丙肝病毒等。辉瑞也曾公开透露，其PAXLOVID的基础结构来自2002年至2003年间，是为了应对SARS病毒而发现了3CL蛋白酶抑制剂，但当时还不能制成口服剂型。而普克鲁胺是一款新一代雄激素受体(AR)抗拮剂和降解剂，是开拓药业研发管线中进展快速的一款，此前开展的临床试验是针对前列腺癌和乳腺癌，用于前列腺癌治疗在中国进行III期临床和在美国完成II期临床，用于乳腺癌治疗在中国进行Ic期临床。
此次疫情期间，小分子药物备受行业青睐，直至目前才陆续公布临床试验数据。
对此，童友之对财经网阐释道，这是由于小分子药物在临床使用中起到了综合效果，特别是进行高浓度给药时，不同器官、不同组织中，可能引起一个主要靶点和多个次要靶点的激活，所以小分子药物首先要保证药物安全性，需要更长试验周期摸索安全性和安全窗口，经过缓慢爬坡，收集更多试验数据。
此次多款小分子药物是从既往的临床管线中筛选出来的，经过了前期安全性和安全剂量的数据积累，可以更快进入药物活性和有效性的验证阶段，加速了试验进展，还要完成小分子药物的CMC工艺及质量控制的相关验证工作，“小分子药物整个开发周期很长”，童友之谈到。
另一方面，小分子抗病毒药物的作用机理决定了，应对毒株变异具有更强的稳定性。根据童友之的解释，小分子药物针对的靶点不是病毒的刺突蛋白，而是针对被病毒感染的宿主细胞，不会因为病毒的变异对药物的有效性产生很大改变。
正如海通证券分析师朱赵明对财经网指出的，由于小分子口服药相对于注射用药更加便利，且价格更加便宜，对于患者可及性更高，这也使得感染者在早期就可以及时用药止住病情发展和病毒传播，从而降低重症死亡率、减少感染人数。
但是，需要进一步指出的是，据目前默沙东和辉瑞的公布的信息显示，在真实情况下，需要在距离症状出现的时间不超过3天、5天时间内开始治疗。另据童友之向财经网解释，如果病情已经比较严重，病毒在人体中已经充分复制和扩散，疾病的危险其实已经不再只是来自病毒自身，而是人体免疫系统的过度激活，出现免疫风暴，可能杀死不止是病毒，更重要的是危害人体的正常功能。“所以在最开始的时候随着病毒的急剧升高，如果能够尽早控制病毒，阻止繁殖，利用外来的药物和人体自身免疫抑制病毒，有可能实现迅速治愈。”
这就意味着需要准确及时地诊断出患者，在正确的时间窗口期内（比如疾病发展早期）给患者用上药物，需要密切监控患者的疾病进展情况相应做出进一步的处理。这也无疑给及时诊断并提升药物可及性提出了更高要求。
“对于治疗新冠的小分子药物，如果作为处方药获批上市，其市场份额以及治疗作用是会受到限制，快速大量积累临床数据，获得作为OTC产品批准上市的许可，这或许才是未来小分子药物最重要的一点。”朱赵明对财经网指出，“另一方面，拓展更早期如高危暴露人群治疗的方案，或对于未来小分子药物商业化也具意义。
摆在小分子药物面前的还有耐药性的问题。类似于HIV药物，抗病毒药物的耐药性往往会成为棘手问题。“即便是小分子药物更加便捷的可供购买和使用，多次感染频繁服药将会导致抗药性的产生。”金冬雁向财经网指出。
不仅如此，11月26日默沙东更新了分析数据，对于住院和死亡综合风险的降低率为30%，低于最初报告的50%。“如果多款小分子药物的有效性都不理想，那么联合使用将是一个可以探索的方向，但如果有药物的疗效明显更优，那就可以单独使用”，童友之对财经网谈到。
值得一提的是，就目前开拓药业公布的信息显示，普克鲁胺对新冠轻中、重症患者都有效。究其背后的原因，童友之表示，当用于重症患者治疗，除了抑制病毒感染宿主细胞外，普克鲁胺还可通过调节患者免疫和炎症相关信号通路，抑制新冠导致的炎症因子分泌，阻止细胞因子风暴发生，从而在体内减轻机体免疫炎症反应和组织损伤，进而有效改善新冠感染重症患者的症状。
病毒大流行，“疫苗+药物”双重应对机制更加有效
“疫情未来的发展最大的不确定因素就是病毒的突变。如果病毒的突变导致现有疫苗和药物的失效，那就需要再花时间重新研发，疫情控制就变成持久战。” 西南证券医药首席分析师杜向阳对财经网说道。“如果病毒不再发生颠覆性突变，疫苗接种率在全球都能达到70%的理想状态，那么利用‘疫苗+药物’的双重应对方式，大概率是可以完全控制住。”
“在过去经验中，在病毒大流行时期，疫苗是最有效的预防措施和手段”，金冬雁指出。而据目前公布的病例数据，杜向阳指出，当前仅从Omicron突变株的突变位点来看，在S蛋白以及RBD区域的突变相较于Delta株更多，“这意味着Omicron表现出一定较大程度的免疫逃逸的问题，但还需要继续观察”。为了进一步保证疫苗所带来的人群免疫的效果，是否要替代原有的毒株，亦或是形成像流感疫苗一样的更改毒株固定机制，目前还在广泛讨论及确定中。
“现在回答的问题是什么？是我们应该如何加免。无论是灭活疫苗还是mRNA疫苗，完成一个全疗程的接种后，间隔半年时间，细胞免疫的功能仍然还在，但是体液免疫的功能明显下降，在这个基础上如何实现强化，使得免疫功能更强。”中国工程院院士钟南山日前在大湾区（深圳）疫苗峰会上谈到。“但我们还在继续收集数据，还在动态观察，现在还不可能很快得出结论。”
“市场上现有的新冠疫苗，基于目前的技术平台，更换毒株是很快就能做到的事情。”金冬雁告诉财经网，“针对新毒株的版本，通常只需要在现有疫苗版本上做少量改动，因此相关企业一旦拿到毒株，就能迅速研制出新疫苗，甚至比预估时间更快。”据悉，国内科兴等多家新冠疫苗企业已经发布消息称，如有必要，可以针对该毒株对疫苗进行调整，甚至是在很短的时间内就可以实现。
艾棣维欣创始人王宾也告诉财经网，去年，艾棣维欣和Inovio开展合作，仅用时两个半月的时间就把针对原始毒株新冠DNA推向进临床试验阶段。“这还是在疫情最严重的时候，很多研发生产的配套设施都供应不上的情况”，王宾谈到，“现在如果需要针对变异毒株更新疫苗，时间会更快。”
新冠疫苗更换毒株是很快就能做到的事，之所以对Delta一直没有落实，并不是说做不到，而是由于监管机构跟学术界对Delta是否有必要使用针对变种特异性疫苗没有达成共识。在金冬雁看来，需要监管机构要定下来一个机制，什么时候按什么标准换疫苗，把这个机制明确下来。
目前更为广泛讨论并且正在开展研究的是，如何构建更为有效的疫苗组合，探索同源或序贯接种疫苗加强针的免疫作用和保护效力。
根据智利公布的一组数据显示，对于已经完成两针灭活疫苗接种的人群，再接种一针加强针，无论是同源亦或是序贯接种一针加强针，都能提高免疫的有效性。据不完全统计和梳理，智利已经开展多项试验，涉及接种2针科兴中维的灭活新冠疫苗后，继续接种同款疫苗、加强针接种阿斯利康腺病毒载体疫苗以及辉瑞mRNA疫苗，三项不同的试验。
此外，在国内，上海复旦大学附属华山医院感染科主任张文宏团队开展的研究，针对两针灭活疫苗之后接种一针重组蛋白亚单位疫苗加强针；江苏省疾控中心副主任、WHO新冠疫苗优先次序评审专家朱凤才团队也正在研究加强针“混打”，是在两针灭活疫苗免疫后六个月，以康希诺的腺病毒载体疫苗作为加强针。
另据王宾透露，今年8月，新冠DNA候选疫苗(INO-4800/pGX9501)，已获准与灭活疫苗开展探索序贯免疫策略的临床试验。与新冠DNA疫苗进行联合免疫试验的灭活疫苗为北京科兴研发的克尔来福(CoronaVac)。
事实上，相较于注射疫苗产生的“主动免疫”，中和抗体也在临床上被证明具有一定程度的预防作用。
“注射中和抗体后，抗体会在他们的体内形成保护，一旦有病毒入侵就会进行阻断，不让病毒进入宿主细胞进行繁殖，可以理解为被动免疫。”君实生物CEO李宁告诉财经网，君实生物的JS016获得EUA批准用于“暴露后预防”，这是比较典型的预防功能。这项适应症针对的高风险人群，包括未完全接种疫苗或预期完全接种疫苗后无法产生足够的免疫应答，且其已暴露于新冠感染者或处于高暴露风险的机构环境中的人群。
随着新冠变异株的不断出现，且传播速度愈加增强，传播速度加快，对该病毒的预防控制提出挑战，亟需可以应对万变的有效措施进行治疗。
杜向阳和朱赵明都在采访中向财经网谈到，广泛接种疫苗是阻止病毒传播最重要的方式，特效药是在接种疫苗基础上的有力补充。
“疫苗和药物是相辅相成的，但是在使用人群上是没有交叉的”，王宾指出。他认为，新冠疫苗是预防性疫苗是给健康人打的，目标是不发病、不死亡。药物是病人进入到医院之后才会使用，这两个是不同的应用场景和市场，相辅相成。
“有了疫苗之后，会有人群的保护率，这些意味着在疫苗的保护率下更多人面对病毒时是安全的。而没有保护出现发病的患者才会去医院救治，此时，药物可以对患者起到治疗的作用。因而，疫苗和药物要配合使用，如此可以达到更好的预防救治效果。”王宾说道。
李宁对财经网指出，根据经验，一款药物无法做到面面俱到，“随着我们对于疾病的了解以及治疗手段的开发越来越深入，疗法的选择可能会经历渐进式的替代，也可能会形成一套互相补充的组合拳。”
如何理解疫情走向和防疫措施？“控制疫情和回归常态的前提是什么？就是降低病死率，新冠病毒可以最终走向流感的方向，传播力和致病率都能下降”，钟南山院士日前公开指出。有效的疫苗再加上药物，能够显著的降低新冠肺炎对人体的健康威胁，把新冠病毒的健康风险在很大程度上“流感化”。
多位专家都在采访时对财经网谈到，首先很明确的是，疫苗是形成全民免疫屏障的基础，在屏障建立的过程中，对于还没有来得及完成疫苗注射，或注射后无法产生充足抗体的人群，抗体药物可以提供预防。而对于突破性感染，此前注射过疫苗，或者在感染后接受抗体/小分子药物治疗，进展为重症的住院和死亡风险都会相应降低。如果新冠流感化了，那么也可以认为是疫情终结。
