继经历在研新药KN046胰腺癌适应症的Ⅲ期临床试验失利后，康宁杰瑞近日再受打击，其唯一商业化产品恩沃利单抗（KN035）海外开发失利。7月1日，康宁杰瑞在美国的合作伙伴Tracon公司宣布，恩沃利单抗针对肉瘤的临床试验未达到主要终点，将终止进一步开发，并在短期内探索战略替代方案。
自去年以来，康宁杰瑞新药的临床开发接连失利，公司市值一再缩水。仅手握一款商业化产品的康宁杰瑞何时才能实现翻身，重获资本青睐？
首个“出海”适应症终止开发
恩沃利单抗是康宁杰瑞唯一实现商业化的产品，于2021年11月在国内获批上市，是我国首个获批上市的国产PD-L1单抗，也是全球首款皮下注射PD-L1单抗。获批的首个适应症为不可切除或转移性微卫星高度不稳定（MSI-H）或错配修复基因缺陷型（dMMR）的成人晚期实体瘤治疗。与其他PD-L1相比，该药最大的亮点便是皮下注射，可以快速完成给药。
康宁杰瑞2019年12月发布的公告显示，康宁杰瑞、思路迪医药、Tracon三方达成战略合作，康宁杰瑞作为原研方负责生产和质量，Tracon负责恩沃利单抗在美国、加拿大、墨西哥及其各自属地（合作地区）针对软组织肉瘤适应症的临床开发和商业化。
2020年12月10日，三家公司联合宣布，恩沃利单抗在美国的一项注册临床试验ENVASRC完成首例患者给药。该研究是一项多中心、开放标签、随机、非对照、平行队列的注册临床试验(NCT04480502)，旨在评估恩沃利单抗用于治疗既往非免疫检查点抑制剂治疗失败的多形性肉瘤/纤维组织细胞肉瘤患者。试验将在美国约25个顶级肿瘤治疗中心开展，共计划入组160例患者。
在上述首例患者完成给药时，康宁杰瑞董事长兼总裁徐霆博士曾表示，此次美国注册临床试验完成首例患者给药，是KN035全球布局的又一个重要里程碑事件，期待这项研究能够顺利进行，早日为全球患者带来新的治疗选择。
但康宁杰瑞没能等来好消息。
Tracon公司官网7月1日披露的信息显示，ENVASRC临床试验数据显示，在82名可评估患者中，盲法独立中央审查（BICR）的患者客观有效率（ORR）为5%，低于支持生物制品许可证申请（BLA）所需的11%的ORR研究主要终点。为此，Tracon将终止恩沃利单抗的进一步开发，并在短期内完全专注于探索战略替代方案，包括但不限于合并、反向合并、收购、其他业务合并、资产出售、许可或其他涉及公司的战略交易。
“软组织肉瘤适应症并不是恩沃利单抗的重点适应症，市场对该适应症的成功并无过高预期。”一名不愿意具名的证券机构分析师告诉新京报记者，鉴于骨肉瘤对于免疫检查点抑制剂的响应率不高，市场没有过高预期，所以这次的消息对康宁杰瑞股价的影响很小。
恩沃利单抗在中国、美国、日本针对多个肿瘤适应症同步开展临床试验，多个适应症已进入注册Ⅲ期临床试验。其中，在美国的软组织肉瘤适应症临床开发已宣布失利，上述分析师认为，康宁杰瑞或不会再在美国开发恩沃利单抗的其他适应症，因为美国的PD-1/PD-L1的竞争也非常激烈。
今年1月，康宁杰瑞、思路迪医药还与Glenmark签订许可协议，康宁杰瑞、思路迪医药同意向Glenmark授予恩沃利单抗肿瘤适应症的独家许可及再授权，后者将在印度、亚太区（新加坡、泰国及马来西亚除外）、中东及非洲、俄罗斯、独联体国家及拉丁美洲开发及商业化恩沃利单抗肿瘤适应症。根据许可协议，康宁杰瑞、思路迪医药将向Glenmark收取包含不可退还首付款以及基于开发及商业化进展与销售业绩的里程碑付款共计7.008亿美元，并按恩沃利单抗净销售额级别收取单位数至双位数百分比特许权使用费。
恩沃利单抗授权“出海”的区域再次扩大，该药能否在海外临床试验迎来曙光，为康宁杰瑞带来利好消息，还需时间检验。
临床连遭失利，市值暴跌
恩沃利单抗首个“出海”适应症遭遇失利，对于康宁杰瑞而言，无疑是雪上加霜。康宁杰瑞旗下另一款在研新药KN046，开发进度仅次于恩沃利单抗，近一年来也遭遇了两个适应症的临床开发失利。该药是康宁杰瑞旗下一款PD-L1/CTLA-4双特异性抗体，有包括胰腺癌在内的多个适应症在研，市场曾对该药寄予厚望。但这款在研新药的研发进展，却导致康宁杰瑞股价自去年以来三次“闪崩”。
2023年5月19日，康宁杰瑞发布公告披露，KN046针对晚期鳞状非小细胞肺癌的Ⅲ期临床试验KN046-301未能成功揭盲，因为OS（总生存期）未达到统计学显著性差异。而在上述公告披露的前一天，康宁杰瑞股价就已经大幅下跌18.03%，并在公告发出当日再次下跌14.23%。
2023年11月14日及15日，康宁杰瑞两个交易日股价大幅下跌48.79%，低于10港元/股。据当时媒体报道，康宁杰瑞此前曾在电话会上透露，可能揭盲KN046胰腺癌的临床试验。此时股价大跌，投资者猜测是因为胰腺癌Ⅲ期临床试验数据泄密导致资金抢跑。康宁杰瑞否认上述猜测，并于2023年11月24日发布公告澄清，在独立第三方机构的组织下，KN046-303的揭盲数据的期中分析由iDMC独立审阅并得出结论，属高度机密，公司并未参与其中。2023年11月1日至2023年11月14日期间，并无公司董事、高级管理人员或关键雇员买卖股份。
5月28日，康宁杰瑞披露KN046治疗胰腺癌的Ⅲ期临床试验进展：已达到预设的死亡事件数。经数据分析显示，总生存期（OS）结果未达到预设的统计学终点。此消息一出，康宁杰瑞股价闪崩，次日跌幅超44%，截至7月3日收盘，累计跌幅超50%，股价仅2.35港元/股。
针对KN046针对胰腺癌适应症的失利对公司的影响、研发管线未来五年商业化预期等问题，新京报记者曾向康宁杰瑞发送采访提纲，截至发稿暂未收到回复。
仅一款产品商业化
2019年-2023年，康宁杰瑞亏损额分别为8.33亿元、4.28亿元、4.12亿元、3.26亿元、2.11亿元，亏损额逐步收窄，尤其是2021年恩沃利单抗获批上市后凭借其皮下注射的独特优势，在竞争最激烈的PD-1/PD-L1领域表现亮眼。2023年恩沃利单抗实现销售收入1.96亿元，同比增长32.54%。但截至目前康宁杰瑞仅这一款产品实现商业化。
仅凭一款产品“打天下”，在激烈的市场竞争下显然行不通，康宁杰瑞的研发管线项目进展自然备受资本市场关注。而在研适应症接连失利，让康宁杰瑞的股价一蹶不振。
2019年12月12日登陆港股时，康宁杰瑞股价以13港元/股开盘，并曾于2021年7月14日冲上其历史最高股价28.7港元/股。总市值一度达到259.69亿港元，但截至7月3日收盘，康宁杰瑞股价已跌至2.35港元/股，总市值仅有22.68亿港元，较最高市值缩水超90%。
在康宁杰瑞研发管线中，除了恩沃利单抗和KN046外，还有KN026和JSKN003进入Ⅲ期临床试验。
KN026是一种重组人源化抗HER2双特异性抗体，康宁杰瑞期望其成为全球性新一代HER2靶向疗法。目前，KN026作为二线或以上疗法治疗HER2阳性胃/胃食管结合部癌及作为一线疗法治疗HER2阳性乳腺癌的两项Ⅲ期临床试验正在中国进行。
JSKN003是一种靶向HER2双表位ADC（抗体偶联药物），双表位HER2靶向性使JSKN003具有更强的内吞诱导及旁观者杀伤效应，使其在HER2表达肿瘤中具有较强的抗肿瘤活性。目前，JSKN003正在澳大利亚开展I期临床研究，在中国进行Ⅰ/Ⅱ期临床研究，并积极推进中国Ⅲ期临床试验开展。
两款药的靶点HER2也是当下最热门的研发靶点之一。新京报记者查询智慧芽全球新药情报库，截至7月3日，涉及HER2靶点的药物共有641款，其中，ADC最多，共有132款，其次为单抗（108款）、小分子化药（100款）、生物类似药（70款）、双抗（40款）等。其中，针对HER2靶点的ADC中，有3款在中国获批上市，分别为维迪西妥单抗、德曲妥珠单抗、恩美曲妥珠单抗，三款药物均为包含HER2靶点在内的双特异性抗体。其中，德曲妥珠单抗是美国食品药品监督管理局批准的首款针对HER2阳性的泛实体瘤ADC药物，也被业内称为ADC“药王”，将是康宁杰瑞的JSKN003上市后的强劲对手。
不过，上述分析师认为，JSKN003为靶向HER2双表位ADC，其设计和疗效与已有同靶点上市药物的疗效具有差异化。从中长期来看，康宁杰瑞HER2双抗（KN026）及ADC管线的研发进展值得期待。
针对恩沃利单抗首个适应症“出海”失利及公司在股市上的表现等问题，截至发稿，康宁杰瑞亦未回复。
新京报记者 王卡拉
校对 柳宝庆
