明星抗癌药再添新适应症,亚盛医药加快商业化,欲进击为真正的Biopharma

明星抗癌药再添新适应症,亚盛医药加快商业化,欲进击为真正的Biopharma
2023年11月27日 15:39 时代周报

本文来源:时代周报 作者:杜苏敏

慢粒创新药奥雷巴替尼(商品名:耐立克)又迎来了新进展。

11月23日,亚盛医药(6855.HK)举办了耐立克新适应症获批发布会暨全国首批发货仪式。此前不久,国家药品监督管理局(NMPA)正式批准耐立克用于治疗对一代和二代酪氨酸激酶抑制剂(TKI)耐药和/或不耐受的慢性髓细胞白血病(又称慢性粒细胞白血病,简称慢粒;CML)慢性期(-CP)成年患者。

在当天的发布会上,亚盛医药董事长兼CEO杨大俊在接受时代周报等媒体采访时表示,过去国内没有第三代TKI药物,在这种情况下,有一部分患者没办法,只能用印度仿制药甚至是假的仿制药。“而在2021年耐立克获批上市后,携T315I患者转向用我们的药。我们也一直希望能尽快批准新适应症,以惠及更多的患者。”

杨大俊透露,新适应症批准之后,耐立克将计划参加明年的医保谈判。“希望新适应症能够尽快进医保,以便于更多患者能够用上高质量且安全有效的药,并通过医保支付让药物能够可及、可持续。”他表示。

对于新适应症获批后的市场销售策略,杨大俊表示,“新的适应症批准后,亚盛依然会和信达生物共同推广,这个不会变,未来公司商业化团队会大力加强耐立克新适应症的推广。”据了解,自第一个适应症获批上市以来,耐立克在中国的商业化推广一直由亚盛医药和信达生物(1801.HK)共同负责。

“第一且唯一”

2018年,电影《我不是药神》的上映,让慢粒及其“救命药”原型伊马替尼(商品名:格列卫)备受关注。慢粒是白血病(又称血癌)中的一种,占成人白血病的15%,全球年发病率为1.6-2/10万。作为首个被证明与染色体异常有关的人类肿瘤,慢粒的发生是由于患者体内第9号和22号染色体发生了相互易位,导致该易位形成了一个新的基因——BCR-ABL融合基因,而这种基因具有高度酪氨酸激酶活性,会干扰细胞的正常生理功能,导致细胞过度增殖、细胞凋亡受抑制。

具体来看,慢粒患者的体内会产生大量不成熟的白细胞,这些白细胞在骨髓内聚集,抑制骨髓的正常造血,并通过血液在全身扩散,导致病人出现贫血、容易出血、感染及器官浸润等症状。

格列卫属于第一代TKI药物,在其出现之前,慢粒患者的平均生存期仅有3年,骨髓移植被视作唯一有望治愈慢粒的方法。而格列卫的出现让慢粒患者的10年生存率提高到85%-90%,慢粒从致命性疾病变成可治可控的慢性病,患者也能像正常人一样回归生活和工作。

然而,慢粒患者的困境并未得到彻底解决。数据显示,仍有20%~40%的患者会在TKI治疗过程中因耐药或不耐受而治疗失败,最终导致疾病进展甚至死亡。

“出现耐药的原因在于BCR-ABL基因会产生突变,且突变的位点很多。”杨大俊告诉时代周报记者,在一代TKI出现后,国外很快研发了二代TKI,但二代TKI在使用一段时间后,BCR-ABL基因依然会产生新的突变,其中最难的就是T315I突变,一代、二代TKIs对伴有T315I突变的耐药慢粒患者均无效。

目前,全球获批上市的三代TKI药物仅两款,分别是泊那替尼(Ponatinib)和耐立克。2012年,由武田制药研发的泊那替尼经美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市。然而,上市不到一年,泊那替尼就因存在致动脉血栓、心肌梗死、肝毒性等安全性风险,被要求暂停销售和推广。之后,泊那替尼被美国FDA添加黑框警告后重回市场销售,但该药目前尚未在中国上市。

而耐立克于2021年11月在国内获批上市,用于治疗任何TKI耐药、并伴有T315I突变的CML-CP或加速期(-AP)成年患者。这也意味着,它是目前国内首个且唯一获批上市的第三代BCR-ABL抑制剂,同时也是国内治疗伴有T315I突变慢粒的唯一治疗药物。

“在国内这么多批准上市的药里,能做到第一且唯一上市的,还是很少很少的。”杨大俊告诉时代周报记者,“2016年10月耐立克一期临床入组的100多名患者中,这些患者五年之后还在获益的超过80%,非常难得。”

而对于这类患者而言,耐立克的重要性并不亚于格列卫。不乏有临床医生向杨大俊直言,在耐立克上市之前,国内大多数T315I突变耐药的三线慢粒患者只能等待死亡。耐立克真正有效地解决了这类患者无药可医的生存困境。

持续拓展新适应症

值得一提的是,现有的流行病学调查数据显示,中国慢粒患者的中位发病年龄远比西方国家慢粒患者年轻20余岁,前者的中位发病年龄为45-50岁,后者则是67岁。

杨大俊及其团队在临床实验过程中也发现了这一点。“发病年龄低是中国慢粒患者的一个特点。耐立克招募的临床试验患者平均年龄大概40岁,这当中20多岁的年轻人甚至是儿童都有。”他表示,“这也是我们当时跟国家医保局谈判时,强烈希望耐立克进入医保的重要原因。中年人是家庭的主力,不让这部分人的家庭因病致贫致穷,这点非常重要。”

2023年1月,耐立克以较低降幅顺利纳入新版国家医保药品目录,这一案例也被业内视作监管层支持创新药的典型。据了解,耐立克谈判前后的年费用分别为18.75万元(赠药后)和17.44万元。

“在被纳入医保后,目前全国患者就耐立克的平均报销比例为70%,浙江、广东、上海等省市报销比例可达80%,苏州的报销比例接近90%。”杨大俊称,“这意味着原先患者一个月可能要付几万块,现在最低花费不到2000元,确实是让患者获益,我们也非常感激。”

自纳入医保后,耐立克放量显著,2023年半年报显示,报告期间,耐立克实现销售收入1.08亿元,同比增长37%,其中第二季度销售额同比增长153%,盒数同比增长560%。截至2023年6月30日,耐立克自上市以来已累计实现(含税)销售额3.04亿元。

图源:亚盛医药官网

除了目前已经获批的适应症外,耐立克在费城染色体阳性(Ph+)急性淋巴细胞白血病(简称急淋,ALL)等领域也取得积极进展。“耐立克的适应症还有很多,我们也在进一步的做临床试验,每年临床开发的费用在3亿-5亿元人民币,希望进一步拓展耐立克的临床获益及其未来的市场回报。”杨大俊称。

今年7月,耐立克获药物审评中心(CDE)临床试验许可,将开展联合化疗对比伊马替尼联合化疗治疗初治Ph+ ALL患者的注册III期研究。急淋是最常见的儿童肿瘤之一,大约每2-3万名儿童中就有一人发病,占所有儿童白血病中的72.6%。杨大俊告诉时代周报记者,急淋患者也是由于费城染色体阳性造成的,这类患者的病情通常来得很急,有一部分患者的病情得到控制之后,若符合条件可以做骨髓移植,这样一来,患者的获益会更好。但还有一部分患者可能无法进行骨髓移植,则需要长期用药。

“急淋患者不像慢粒患者,可以等一代、二代、三代药物出来,很多人根本等不及。我们也希望这类患者能第一时间就用上安全有效的药,控制住疾病进展。未来我们也希望这类患者能够做到chemo-free(免化疗),这是一个长期的目标。”杨大俊称,2022年上半年,耐立克同时被写进CML和Ph+ ALL治疗的临床指南。此次是CDE批准其进行一线Ph+ ALL治疗的注册III期临床研究。

除了在血液肿瘤的深度布局,耐立克针对胃肠间质瘤(GIST)的临床开发也在快速推进。今年6月,耐立克获CDE纳入突破性治疗品种,用于治疗既往经过一线治疗的琥珀酸脱氢酶(SDH)缺陷型GIST患者。同时,耐立克治疗GIST患者的临床数据连续第二年入选美国临床肿瘤学会(ASCO)年会,并在今年ASCO年会上展现了该品种在TKI耐药的SDH缺陷型GIST患者中显著的疗效及良好的安全性,临床获益率(CBR)高达93.8%。

加快国际化和自我“造血”

除了耐立克以外,Bcl-2抑制剂APG-2575也被视作亚盛医药旗下最富想象空间和竞争力的管线。2022年12月,亚盛医药在美国血液学年会(ASH)会议上首次披露APG-2575+阿可替尼联合治疗慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(CLL/SLL)的临床数据。

数据显示,截至2022年12月5日,该联合治疗组入组79例患者,APG-2575+阿可替尼治疗R/R CLL/SLL的客观缓解率(ORR)高达98%(72/73),其中16例初治患者的ORR为100%;APG-2575联合利妥昔单抗治疗的ORR高达79%(27/34)。

2023年8月,APG-2575获FDA批准开展一项全球关键注册性III期临床研究,针对经治CLL/SLL患者。而在今年10月,APG-2575又下一城,获CDE临床试验许可,获批开展针对初治CLL/SLL患者的全球注册性III期临床研究,即展开一线治疗的探索

“APG-2575确实是我们比较重磅的产品。”杨大俊告诉时代周报记者,Bcl-2作为肿瘤抑制基因,在整个肿瘤的发生、治疗和耐药方面扮演非常重要的角色,但它同时也是一个非常难成药的靶点。人类研究Bcl-2将近四十年,目前只有一个药品获批上市,即艾伯维的维奈托克(Venclexta)。

除了靶点重要、难成药等特征,适应症多则是Bcl-2被市场期待的另一个重要因素。“有人把Bcl-2比作小分子药物中的PD-1(PD-1是大分子抗体药物,属于广谱靶向药),其对应的适应症也很多,除了CLL/SLL,还包括急性髓系白血病(AML)、多发性骨髓瘤(MM)、骨髓增生异常综合征(MDS)等。”杨大俊称。

目前,维奈托克已获批多个适应症,且2022年销售收入已突破20亿美元,在全球药物销售额排名榜中位列第90名。20亿美元一直是业内衡量一款药品是否达到重磅级别的重要指标,而维奈托克的潜力还远不止于此,目前市场普遍预期其峰值年销售额将达到60亿美元。

亚盛医药董事长兼CEO杨大俊 图源:亚盛医药

“我们始终坚持两点:一是真正的原创,二是瞄准全球市场。”对于亚盛的立项标准,杨大俊表示,“我们有两个不变的原则,第一,我们做的产品按照药监局的定义都是1类新药;第二,我们做的的靶点都是既重要又很少人做的,门槛很高。这样的产品如果在中国或者全球做上市,要么是第一、要么是最佳。这是我们最重要的优势,也是我们一直追求的目标。”

而对于未来公司的目标,杨大俊也明确将其分为两个部分,即在国内,亚盛要成为全方位的制药企业(Biopharma),集研发、生产、商业化为一体;在国际上,亚盛的目标则是公司产品能通过FDA批准的临床试验在全球进行开发,做到在全球批准上市,让更多的患者获益。

“要让产品在全球批准上市,本身就很不容易。如果你不是创新产品,很难得到投资人、监管层、临床医生的支持。”杨大俊进一步解释称,“而另一方面,亚盛是一家上市企业,所以我们也希望在2026年做到通过产品的销售利润支持自己的研发,真正从Biotech成长为Biopharma。”

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