作者/魏 笑
编辑/徐 旭
图片/图 虫
近日，圆因生物宣布顺利完成超过2.8亿元人民币A轮融资。公开资料显示，圆因生物由北京大学魏文胜教授于2021年4月创立，专注于环状RNA技术在创新药物和创新疗法领域的研究和应用。
该公司此前已完成天使轮及Pre-A轮融资，三轮融资金额累计超4亿元人民币，投资机构中包括腾讯。据第三方工商信息查询平台显示，4月24日，圆因生物发生工商变更，股东新增广西腾讯创业投资有限公司，持股比例约为8.67%。同时，公司注册资本由约155.89万人民币增至约215.64万人民币。
此前，据北京大学生命科学院消息，魏文胜团队建立了体外高效制备高纯度环状RNA的技术平台，并设计了编码新冠病毒刺突蛋白受体结构域（RBD）的环状RNA疫苗，其对德尔塔、奥密克戎等多种新型冠状病毒变种具有广谱保护力。
据了解，与传统的线性RNA不同，大多数环状RNA来自外显子反向剪接，以共价键形成闭环结构，不受RNA外切酶影响，表达更稳定，不易降解。
广州恒诺康医药科技有限公司董事长张健存向21世纪经济报道记者指出，环状RNA比链状RNA，例如mRNA稳定性更好些，但免疫原性，规模生产等仍有不确定性和难度。
环形RNA优势明显
2012年，斯坦福大学的生物医学和生物化学副教授Julia Salzman发现人体中大量存在一类环状RNA暗物质，被誉为"改写教科书的重大发现"。
长期以来，环状RNA一直被认为是mRNA剪切过程中的副产物，没有特定的功能。但近年来，越来越多的研究表明，环状RNA并非mRNA剪切的副产物，而是在细胞中发挥重要作用的一类RNA分子。
据了解，环状RNA是一类特殊的非编码RNA分子。与传统的线性RNA不同，大多数环状RNA来自外显子反向剪接，以共价键形成闭环结构，不受RNA外切酶影响，表达更稳定，不易降解。
在功能上，近年的研究表明，circRNA分子富含microRNA（miRNA）结合位点，在细胞中起到miRNA海绵的作用，进而解除miRNA对其靶基因的抑制作用，升高靶基因的表达水平；这一作用机制被称为竞争性内源RNA（ceRNA）机制。通过与疾病关联的miRNA相互作用，circRNA在疾病中发挥着重要的调控作用。
2022年5月17日，中科院分子细胞科学卓越创新中心（生物化学与细胞生物学研究所）陈玲玲、刘楚霄在Cell期刊上发表环状RNA综述。该论文总结了环形RNA一系列转化应用场景：如作为RNA适配体、miRNA和蛋白质的分子海绵、反义RNA、调控细胞内天然免疫反应、蛋白质翻译载体及疾病相关分子标志物等，为进一步改造和利用环形RNA提供新思路。
值得注意的是，mRNA也属于线性RNA。因具有生产速度快、成本低、能快速应对病毒变异等优点，mRNA疫苗在新冠期间被迅速研发及批准使用，但开发mRNA疫苗需要突破三大“卡脖子”关口，深圳三院院长卢洪洲曾向21世纪经济报道记者指出，解决国内mRNA药物研发在“原料、工艺和递送系统”方面的技术疑难，对建立安全、高效、经济的mRNA生产平台很关键。
魏文胜曾指出，mRNA疫苗的修饰及递送技术均产生于国外机构，制约了我国mRNA疫苗及其治疗技术的发展和应用，因此亟需发展新型、高效的疫苗技术。
多位业内人士指出，与mRNA相比，环状RNA优势明显。环码生物联合创始人兼首席技术官杨赟曾指出，环形RNA具有更好的热稳定性、更长的药效时间和更特异的组织表达等特征，是下一代mRNA药物开发的理想平台。通过打造完善的研发和工艺体系，构建共赢的生态圈，将促进环形RNA技术的落地。
尽管环状RNA优势明显，但产业化也面临诸多问题，例如环化、翻译、制备、量产等。
值得注意的是，尽管环形 RNA在真核生物中广泛存在，但如要实现产业化需在体外规模化制备，其中一个关键步骤就是环化。魏文胜提出，目前RNA的环化方法、纯化策略尚不成熟，其潜在的免疫原性对疫苗研发的影响并不清楚，诸多未知因素制约着环状RNA的研发应用。
国内有哪些企业布局？
2022年3月，北京大学生命科学学院魏文胜课题组在Cell杂志上在线发表题为“Circular RNA Vaccines against SARS-CoV-2 and Emerging Variants”的研究论文。
魏文胜团队首先建立了体外高效制备高纯度环状RNA的技术平台，针对新型冠状病毒及其变异株，设计了编码新冠病毒刺突蛋白受体结构域（RBD）的环状RNA疫苗。
实验证明，该疫苗可以在小鼠和恒河猴体内诱导产生高水平的新冠病毒中和抗体以及特异性T细胞免疫反应，并可以有效降低新冠病毒感染的恒河猴肺部的病毒载量，显著缓解新冠病毒感染引起的肺炎症状。
魏文胜等人在上述研究论文中指出，该项研究中制备的针对新冠病毒德尔塔变异株的环状RNA疫苗对多种新冠病毒变异株具有广谱保护力，该疫苗可作为具有广谱保护力的新冠候选疫苗，也为针对当前新冠变异株迅速传播的疫苗研发和接种策略提供了参考依据。
同时，其认为，该项平台型技术的建立在感染性疾病、自身免疫病、罕见病以及癌症的预防或治疗中也具有广泛的应用前景。
6月21日，圆因生物宣布顺利完成超过2.8亿元人民币A轮融资。此次融资由某知名产业投资机构与和玉资本联合领投，夏尔巴投资与三正健康投资跟投，老股东泉创资本与千骥资本也继续追加投资。对此，魏文胜表示，其将加快推进环状RNA新冠疫苗的临床应用。
据悉，圆因生物目前建立了预防性及治疗性新药产品管线，致力于解决临床上未被满足的疾病需求。2021年11月，圆因生物宣布完成超亿元Pre-A轮融资，由泉创资本领投，千骥资本跟投。
其也是继环码生物后，国内又一家获得融资的环状RNA疗法企业。此前，Orna Therapeutics和 Laronde这两家环状RNA获得巨额融资，让环状RNA疗法收获广泛关注。其中Laronde公司A、B轮融资分别于2021年5月11日和8月3日获得Flagship Pioneering 5000万和4.4亿美元的融资额。
据悉，环码生物于2018年创立，是一家基于环形RNA开发核酸药物的初创公司。2021年，该公司完成天使轮和Pre-A 轮融资，投资方包括凯泰资本、杏泽资本、险峰旗云、昆仑资本、倚锋资本等。目前，其正在进行A轮融资，用于 GMP车间建设以及工艺开发等。
2022年5月31日，环码生物在BioRxiv网站上发布了其最新开发的基于group II intron的RNA环化技术。该技术利用group II intron的自剪接活性催化RNA的环化，反应高效且无需添加蛋白酶、GTP等辅料，并且其终产物中不残留任何非设计序列。该方法可实现环形RNA的高效工业级生产，相比业内通行的连接酶或PIE连接法具有显著优势。
论文指出，这项研究为高效生产环形RNA分子提供了一个通用技术平台，同时也展示出了环形RNA分子作为新一代mRNA疗法的潜力。
值得注意的是，国内环状RNA产研服务商吉赛生物也在从服务转向基于具有重大功能的环状RNA翻译产物开发疾病治疗靶点。
吉赛生物成立于2010年6月，致力于环形RNA相关产品研发服务，是国内最早布局该领域的公司。其最初以提供环状 RNA 基因治疗的CRO和CDMO服务起家，主要聚焦环状RNA核心技术和完备的环状RNA研究体系。
吉赛生物CEO刘明曾在接受媒体采访时透露除了环状RNA CRO服务以外，吉赛生物还将基于前期发现具有重大功能的环状RNA翻译产物开发疾病治疗靶点。
总体来看，目前国内环状RNA药物研发公司整体披露的信息比较少。据不完全资料统计，目前国内涉及环状RNA相关方向的公司，大部分以科研服务、疾病检测为主要业务。
