跨国药企被罚背后:雷珠单抗药价之战

跨国药企被罚背后:雷珠单抗药价之战
2020年10月17日 06:48 中国经营报

本报记者高瑜静 北京报道

“雷珠单抗价格对于一个普通家庭来说真的是绝望吗?”

今年年初,张健在某社交平台上发帖问道。张健的奶奶去年以来视力每况愈下,后来眼前总出现黑影,视物扭曲变形,到医院检查被诊断为右眼老年黄斑变性(AMD)。医生说可通过注射雷珠单抗进行治疗。

网友纷纷在回复中为张健支招,有转述雷珠单抗医保报销政策的,有列举雷珠单抗适应症的,还有介绍雷珠单抗的国产类似药的⋯⋯网友各抒己见,欲为这个背负高价药费用负担的家庭带去希望。

同样从雷珠单抗费用负担中受累的,还有法国的医疗保险基金。

有统计显示,在法国社会保障体系中,雷珠单抗是门诊医疗报销中最贵的药品。仅雷珠单抗一款药,2012年法国患者的医疗保险报销额共5亿美元,并且报销额还以高达30%的同比增长率逐年递增。

一方面是连年增长的雷珠单抗报销额;另一方面,全球医疗界纷纷声称,抗癌药贝伐珠单抗治疗AMD的疗效与雷珠单抗接近,但前者的治疗价格仅是后者的1/30。

在药效接近的情况下,为什么不用更便宜的?

为此,法国竞争管理局展开调查。近日公布的一份处罚结果显示,有证据表明,诺华(Novartis)、罗氏(Roche)和基因泰克(Genentech)三家药企,为维持雷珠单抗的销量而刻意中伤贝伐珠单抗。三家药企因滥用市场支配地位行为被罚款4.44亿欧元(约合5.2亿美元)。

法国竞争管理局的调查,渐渐揭开了雷珠单抗高价晋升之路的背后推手。

本为同根生

在实验室研发之初,雷珠单抗和贝伐珠单抗本是“同胞兄弟”。

国药企基因泰克研发了同属血管内皮生长因子(VEGF)抑制剂的两个生物制剂,一个是雷珠单抗(Ranibizumab,商品名Lucentis),另一个便是贝伐珠单抗(Bevacizumab,商品名Avastin)。

从实验室在研药正式变为临床用药后,虽然雷珠单抗和贝伐珠单抗同被开发为注射液剂型,但俩“同胞兄弟”的治疗领域已大不相同。

贝伐珠单抗,最早于2004年获得美国食品药品管理局(FDA)批准上市,用于晚期结直肠癌患者。随后,其于2005年获批在欧盟国家上市,2010年获批在中国上市。获批用于晚期非鳞状非小细胞肺癌、转移性结直肠癌、转移性肾癌、宫颈癌等抗癌治疗。

雷珠单抗,则在2006年6月获得FDA批准上市,2007年获批在欧盟国家上市,2012年获批在中国上市。其获批适应症集中在眼科疾病,包括:年龄相关性黄斑变性(又称“老年黄斑变性”,简称AMD)、视网膜静脉阻塞、早产儿视网膜病变等。

作为原研药企,基因泰克仅保留了雷珠单抗和贝伐珠单抗在美国境内的开发销售权。两款药品在走出美国、走向世界时,归属了不同的药企,销售价格更是悬殊。

2003年药品尚在临床试验阶段时,基因泰克就将雷珠单抗在美国以外地区的开发销售权授予瑞士药企诺华。根据双方签署的授权协议,诺华每年依据雷珠单抗在美国以外地区的净销售额,从中抽取一定比例支付给基因泰克作为特许权使用费。诺华则资助基因泰克4700万美元,用于进行雷珠单抗第三阶段的研发。直至2006年,雷珠单抗正式由诺华销售。上市之初,雷珠单抗的零售价约为1600美元。

2005年,贝伐珠单抗在美国以外地区的开发销售权被授予瑞士药企罗氏。上市之初,贝伐珠单抗零售价约460美元。

实际上,诺华、罗氏都是基因泰克的关联企业。2003年以来,诺华拥有罗氏33%具有投票权的不记名股票。2009年,罗氏收购基因泰克100%股权,自此罗氏与基因泰克成为母子公司。

凭借宽广的适用人群及独家获批的适应症,雷珠单抗和贝伐珠单抗成为诺华、罗氏的“现金奶牛”。

2007年,雷珠单抗获批在欧盟国家上市,雷珠单抗的销售放量直接促使诺华在欧洲的整体销售额增长19%,仅雷珠单抗销售额高达3.93亿美元。此后,销售额逐年攀升。2012年获批在中国上市后,雷珠单抗当年在美国以外地区共销售23.98亿美元,同比增长22%。直至2019年,雷珠单抗凭借20.86亿美元的销售额,位列诺华创新药品种业绩三甲。

2009年,罗氏收购基因泰克后,贝伐珠单抗在全球的开发销售权都收归罗氏。2010年,贝伐珠单抗在全球销售62.1亿美元。罗氏在2010年报中将贝伐珠单抗列为业绩主导性品种。此后,随着同类抗癌药的出现,癌症疗法的更新迭代,贝伐珠单抗的销售额在波动中缓慢增长。2019年,贝伐珠单抗销售额同比增加2.8亿美元。

原本,雷珠单抗和贝伐珠单抗应在各自获批的适应症治疗中大放异彩。不过,由于同根同源,雷珠单抗和贝伐珠单抗在临床使用中出现了交集。

意外“相煎”

贝伐珠单抗上市后,最开始主要用于癌症患者的治疗。一些医生在临床应用中观察到,有些被诊断为AMD的癌症患者,在接受贝伐珠单抗注射后,AMD症状也有所改善。

临床应用的这一意外发现,后来逐渐在多个科学严谨的医学试验中得以验证。2010年以来,医学期刊《新英格兰医学杂志》上发布了3篇涉及“贝伐珠单抗治疗AMD”的研究论文,全球权威学术期刊《科学》杂志上则发布了4篇相关研究。

其中,2011年5月在《新英格兰医学杂志》上发表的一篇论文,是关于美国国立卫生研究院(NIH)与国家眼科研究所(NEI)2008年启动的一项多中心临床试验(CATT研究)。

该研究比较了雷珠单抗与贝伐珠单抗治疗AMD的安全性和有效性。试验前后历时4年,在多个实验中心同步进行,超过1200名AMD患者参与了试验。试验结果表明,两种药物在对AMD患者保持视力方面同样有效,药物严重不良事件发生率的差异需要进一步研究。

事实上,由于各个国家的药品管理规定不同,抗癌药贝伐珠单抗用于AMD治疗的合规性也存在差异。

根据FDA规定,对于获批上市的药品,医疗保健专业人员在开具处方时,有权在标签外(在批准的适应症外)使用该药品。但如果生产药企要拓展药品新的适应症投放市场,则要申请新的注册批件。因此,贝伐珠单抗在美国上市后,眼科医生可以合法将其用于标签外治疗AMD此类眼部疾病。

英国的药品及保健品管理局(MHRA)则在2009年、2011年公布的《贝伐珠单抗许可指南》中明确,将贝伐珠单抗用于眼睛玻璃体注射是未经许可的使用范围。

公开资料显示,法国国家药品与健康产品安全局(ANSM)自2008年开始,推动贝伐珠单抗用于眼疾注射的安全性验证。但法国卫生总署(DGS)2012年7月明令禁止贝伐珠单抗的标签外使用。

贝伐珠单抗正式进入中国后,其临床使用范围同样存在分歧。

2010年2月,贝伐珠单抗获批在中国上市,获批用于转移性结直肠癌、非鳞状非小细胞肺癌适应症,其合法使用范围均为抗癌治疗。换言之,若在获批适应症范围之外使用,则违反了《药品管理法》,违法使用的药品也就构成法律意义上的“假药”。

不过,实际临床使用贝伐珠单抗治疗AMD的现象,在很多医院广泛存在。

北京某三甲医院的一位眼科主任向《中国经营报》记者透露,“我们曾使用贝伐珠单抗来治疗AMD患者,累计使用了上万次,没有出现什么严重不良反应。从临床使用来看,贝伐珠单抗与雷珠单抗的疗效差不多。”

公开发表的数篇医学研究论文,亦侧面验证了我国医疗界用贝伐珠单抗治疗眼疾的探索。记者以“贝伐珠单抗”“眼科”关键字组合在知网检索,检索到2010年以来有30余篇相关论文。其中,广州军区武汉总医院全军眼科中心于2010年进行的《光动力疗法和光动力疗法联合玻璃体腔注射贝伐珠单抗治疗中心性渗出性脉络膜视网膜病变的比较研究》试验中,为24名患者注射了贝伐珠单抗。

尽管医疗界就贝伐珠单抗治疗眼疾展开各式各样的探索,但原研药企基因泰克以及获得全球开发销售权的罗氏,均从未启动贝伐珠单抗眼科适应症的临床试验,更从未提交该适应症合法使用的注册申请。其间,全球范围内多个贝伐珠单抗生物类似物注册上市,注册适应症除抗癌领域外,部分药企在临床试验阶段还将目光投向了眼科领域。

记者查询国家药监局药审中心的临床试验登记信息发现,上海复宏汉霖生物技术股份有限公司与上海复宏汉霖生物制药有限公司,2017年曾申请将贝伐珠单抗用于AMD研究。2018年年末,该申请获批开展临床试验。不过,截至目前,在国家药监局药物临床试验登记与信息公示平台上,未能查询到相关试验。

上述眼科主任告诉记者,因为贝伐珠单抗在全球都没有注册眼科适应症,尽管临床使用有效,但目前仍处于非法的尴尬境地,相应的临床试验研究也很难开展。

事实上,2010年上海市第一人民医院假药事件发生后,全国多家医院明令禁止使用贝伐珠单抗治疗AMD此类眼疾。

然而,雷珠单抗与贝伐珠单抗悬殊的药价,让很多眼科医生与眼疾患者不惜一试。

正如CATT研究者在论文中指出,“影响患者选择药物的众多因素之一是成本。贝伐珠单抗要用于治疗AMD,必须将药品重新包装到注射器中。单剂雷珠单抗的费用是单剂贝伐珠单抗的40倍。当推算到每年在美国接受AMD治疗的25万多患者时,这种成本差异具有重要的经济意义。”

“2011年不让用(贝伐珠单抗)后,我们医院就没再用。据我所知,还是有不少医院在用贝伐珠单抗治疗黄斑变性。毕竟贝伐珠单抗更便宜,更符合患者利益。”上述眼科主任说道。

同室不操戈

在患者看来贝伐珠单抗治疗眼疾的价格优势,对于合法获批治疗眼疾的雷珠单抗而言,就成了不可小觑的竞争劣势。对于利益关系盘根错节的诺华、罗氏和基因泰克三家药企而言,维持共有利益成为不二选择。

具体以2011年为例。2011年,罗氏的贝伐珠单抗全球销售额约59.8亿美元,雷珠单抗在美国销售额17.2亿美元。诺华的雷珠单抗销售20.5亿美元。诺华向罗氏与基因泰克支付的雷珠单抗、奥马珠单抗(Xolair)两个药品的特许权使用费共计3.96亿美元,与此同时,截至2011年末,诺华持有的罗氏股份公开报价市值为95亿美元。

关于医疗界用贝伐珠单抗替代雷珠单抗治疗眼疾的研究,三家药企的公开回应一致强调两个药品的差异性。

例如,2011年5月,美国国立卫生研究院与国家眼科研究所的研究论文在《新英格兰医学杂志》上公开发表后。基因泰克就该论文发表声明。值得注意的是,基因泰克的声明中对论文结论进行了有条件性选择。比如,突出了“在贝伐珠单抗治疗的患者中,严重不良反应发生率高于雷珠单抗治疗患者”,却没有提及研究团队对严重不良反应发生原因的讨论。提及“研究试验显示,贝伐珠单抗在提高患者的视觉能力方面不逊于雷珠单抗”时,却补充说明了“在清除眼睛中可能导致失明的液体时,雷珠单抗在统计学上优于贝伐珠单抗”。

关于是否会就贝伐珠单抗治疗AMD提交新适应症注册申请,罗氏媒体发言人Nathalie Meetz在接受《中国经营报》记者采访时称,“与已经批准用于wAMD(湿性AMD)的产品相比,贝伐珠单抗用于眼科的适应症开发不会提供更多的医学益处。”

诺华的媒体发言人则告诉《中国经营报》记者,“贝伐珠单抗并非为湿性AMD或其他眼科适应症而开发,没有经过试验,也从未获得卫生部门就眼科适应症的批准。”

法国竞争管理局的最新调查结论则表明,诺华、罗氏和基因泰克对贝伐珠单抗治疗眼疾的应用及合法化展开围猎。

法国竞争管理局指控称,2008年~2013年11月间,在基因泰克的协助下,诺华和罗氏发起了一系列封锁策略,以阻止法国卫生当局建立合法安全使用贝伐珠单抗治疗AMD的程序。

具体地,2011年法国卫生当局曾宣布考虑审批贝伐珠单抗预填充注射剂(RTU :ready-to-use)开发。对此,罗氏和诺华主动与法国政府及卫生当局代表联系,说明贝伐珠单抗产品特性概要发生变化的过程,并一再强调贝伐珠单抗相关的健康丑闻风险。基因泰克也参与其中。几乎同时,诺华有条件地选择了一些医学研究结论散发给卫生当局,还分发给卫生部门的所有利益相关者,引起了众多反响。

此外,法国竞争管理局提到,从2008年4月开始,罗氏在长达数月内都拒绝提供一定数量的贝伐珠单抗样本和相关信息,从而推迟了法国官方评估小组对贝伐珠单抗和雷珠单抗的研究(GEFAL研究)。原本,应法国国家药品与健康产品安全局要求,GEFAL研究需要对贝伐珠单抗眼用注射安全性进行评估。研究推迟,也导致允许贝伐珠单抗标签外用于眼科的相关政策条款延迟实施。

法国竞争管理局认为,诺华、罗氏和基因泰克通过上述种种操作,确保了法国卫生当局不会将贝伐珠单抗视为雷珠单抗的同类竞品,这就使得法国物价管理部门不会重新谈判定价,由此保住了雷珠单抗的高价。

群起“讨罚”

雷珠单抗的高价给各国医疗保障体系带来的费用负担,引发了药企业绩与患者利益的博弈。

2014年3月,意大利竞争管理局(AGCM)因罗氏和诺华违反《反垄断法》对其罚款共2.39亿美元。意大利竞争管理局指控称,自2011年起,罗氏和诺华通过其意大利下属机构,人为区分贝伐珠单抗和雷珠单抗在治疗眼疾时的差异性,宣称贝伐珠单抗比雷珠单抗更危险,从而干扰了医疗机构和医生的选择。为此,意大利卫生系统2012年额外支出5980万美元,预计未来每年的额外支出将高达7.97亿美元。

对此,诺华支付了罚款,并向意大利最高行政法院起诉意大利竞争管理局要求赔偿。与此同时,包括意大利卫生部在内的多个公共机构纷纷致函,要求诺华和罗氏支付赔偿金。2019年,意大利最高行政法院判定竞争管理局的决定及相应罚款合法。诺华不服,就意大利最高行政法院的决定继续提起上诉。罗氏同样支付了罚款,并向意大利拉齐奥地区行政法院(TAR)提出上诉。2014年12月,TAR支持意大利竞争管理局决定。罗氏不服,继续起诉TAR。

2015年,英国120家临床试验委托机构的医生,联名向英国国家卫生署(NHS)申请,取缔对贝伐珠单抗的处方限制,允许该药用于AMD此类眼障碍疾病。医生们表示,他们在临床工作中发现贝伐珠单抗对治疗AMD的显著疗效,同时该药的性价比高。如果申请获批,那将每年为国家卫生署节省1.58亿美元,节省下来的资金就可以用于改善其他医疗设施。

记者在NHS官网检索,并未查找到NHS对于上述事件的回应。不过值得注意的是,英国2016年的《医疗创新途径法》中定义了获批药品“标签外”使用的定义。直到2019年9月,英国药监局(MHRA)发布的一份公告中称,“有处方权医师可以在处方中将贝伐珠单抗‘标签外’用于眼睛玻璃体注射,但同时也要承担‘标签外’使用带来的额外责任。”

2019年,法国竞争管理局发表了一份关于诺华的异议声明称,2008年~2013年,诺华在法国市场上涉嫌AMD治疗用药的反竞争行为。该调查直到2020年9月发布调查结果,诺华、罗氏和基因泰克三家药企,为维持雷珠单抗的销量而刻意中伤贝伐珠单抗。三家药企因滥用市场支配地位行为被罚款5.2亿美元。

对此,罗氏媒体发言人Nathalie Meetz在接受《中国经营报》记者采访时称,“罗氏尊重法国竞争管理局的决定,但对此决定感到失望。公司秉承一贯主张,将评估后续举措。”

诺华的媒体发言人则告诉《中国经营报》记者,“公司对法国及意大利方面的决定感到非常失望,强烈驳斥所谓的反竞争行为指控。诺华打算在法国对该决定提出上诉,对意大利的决定仍在上诉中。”

据公开信息,当前诺华允许在意大利、英国、土耳其和巴西等国家和地区合法进行雷珠单抗的“标签外”使用及报销。

2017年以来,诺华出产的雷珠单抗、罗氏出产的贝伐珠单抗,先后通过药品价格谈判降价进入我国国家医保目录乙类范围,药价降幅累计超50%。雷珠单抗在华获批的四个眼科适应症,先后进入医保目录,成为国内最多适应症进入医保目录的抗VEGF药物。贝伐珠单抗仅两个抗癌适应症(晚期转移性结直肠癌、晚期非鳞状非小细胞肺癌)获批进入医保目录。

根据部分地方医保局公的布文件,2020年,雷珠单抗的医保支付标准是3950元/支,贝伐珠单抗的医保支付标准是1500元/瓶。根据医保报销政策,一般乙类药品报销比例可达80%。

雷珠单抗的医保支付限定50岁以上湿性年龄相关性黄斑变性患者,并符合“有三级综合医院眼科或二级及以上眼科专科医院医师处方”等条件。

据国家药监局药审中心今年9月发布《年龄相关性黄斑变性治疗药物临床研究技术指导原则》中所述,“我国50岁以上人群早期AMD的患病率在1.7%~9.5%之间,晚期AMD的患病率在0.2%~1%之间。AMD患病率随年龄增长而增高。人口老龄化将导致AMD患病率显著增加。晚期AMD是一种严重疾病,临床迫切需要改善晚期AMD伴随的视功能损伤及延缓AMD进展的药物。”

张健的奶奶今年7月注射了第一支雷珠单抗,原本总的住院治疗费约6000元,最后报销后自付仅2000元左右,医保报销近4000元。(文中张健系化名,文中所涉外币汇兑采用当年平均汇率)。  

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