专访杨悦:“对罕见病用药、儿童用药的鼓励和支持还需综合施策”

专访杨悦:“对罕见病用药、儿童用药的鼓励和支持还需综合施策”
2022年05月21日 20:25 中国经营报

中国经营报《等深线》记者 孟庆伟 北京报道

在新《药品管理法》实施两年多后,2002年颁布的《药品管理法实施条例》(以下简称“《实施条例》”)迎来大修。

日前,国家药监局就《药品管理法实施条例(修订草案征求意见稿)》(以下简称“征求意见稿”)公开征求意见,征求意见截止时间为6月9日。

作为《实施条例》的上位法,此前《药品管理法》在修订过程中由于法律框架经历了大幅重构,所以其诸多立法新思路和新规需要通过《实施条例》的修订得以体现和落地。不仅如此,随着新《专利法》等法规的出台,《实施条例》也亟须通过修订与相关法规相衔接、联动。

《等深线》(ID:depthpaper)记者注意到,征求意见稿较现行《实施条例》有不少局部突破,并创新性地将此前药品监管中的诸多实践固化为法规。

值得关注的是,为鼓励罕见病用药、儿童用药等新药研发,促进仿制药发展,助力企业以国际视角谋划发展,征求意见稿明确了市场独占期制度,并强化知识产权保护力度,引发行业热议。

《实施条例》的修订关乎未来很长一段时期我国药品监管和产业发展全局,其影响不容小觑。目前国家药监局也正积极广泛地向社会各界征求意见,坚持“开门立法”。

围绕征求意见稿的新突破、市场独占期与知识产权保护、鼓励罕见病用药和儿童新药研发、促进仿制药发展等议题,《等深线》记者日前专访了清华大学药学院研究员、清华大学药学院药品监管科学研究院院长、国家药监局创新药物研究和评价重点实验室主任杨悦。

杨悦是我国第一位药事管理方向的药学博士学位获得者,多年来一直致力于药物监管研究,截至目前,共主持国家卫健委、国家市场监管总局、国家药监局及事业单位的纵向和横向科研项目100余项。

此外,杨悦参与了新《药品管理法》的修订,在此次征求意见稿拟订中,她还参与了国家药监局组织的专家讨论。

局部突破较多

《等深线》:相比现行的《实施条例》,征求意见稿有哪些重要的突破?解决或厘清了当前我国药品监管和产业发展中哪些关键问题?

杨悦:《药品管理法》是上位法,《实施条例》相当于是它的落地和完善。2019年12月1日开始实施的新《药品管理法》是一次大修,不仅制度框架得到了大的重构,还相较此前增加了一些理念性的新规定,通过这次《实施条例》的修订,这些新规定可以得到进一步明确,所以此次《实施条例》的修订还是有局部突破的。

这种突破并不是突破了《药品管理法》,而是把某些该强化的进行了强化,该落实的、原来没有监管路径的,这次增加了一些落实的条款。此外,由于原来的部分规定不是特别明确,后续的实际操作就会无所适从,这次也做了一些补充性的规定。这些局部性的突破主要体现在几个方面:

第一个是关于药品监管能力的建设。2021年国务院办公厅印发《关于全面加强药品监管能力建设的实施意见》,实际上药品监管能力提升是统领《药品管理法》实施的一个重要内容,相当于是自身体系建设加上监管科学,这些都是未来影响到《药品管理法》和《实施条例》以及配套法规文件执行的根本性的一个因素。所以这次征求意见稿在总则部分就引入了“能力建设”条款,这是一个突破性的内容,也是在原有法规文件的基础上进行的一个强化。

第二个是加强了对药品研发的鼓励创新,且有很多落实的条款。《药品管理法》里实际上规定了两条审评通道,即附条件批准上市和优先审评审批,就是要加快上市审评审批,而这次《实施条例》的修订,又把实际已经执行突破性治疗药物程序和特别审批程序这两个制度也加入进来,让这两个快速通道有了上位法依据。

第三个是对知识产权保护进行了专章规定,这也是此次征求意见稿中特别突出的一个特点。后续这部分内容可能还会进行修改完善,但是有一点可以明确,2015年我国进行药品审批制度改革后,在药物研发、创新水平和能力提升的情况下,知识产权保护变成了一项综合性的保护制度。

专利链接、数据保护这些都放在知识产权保护专章中,再加上市场独占制度,这就构建了一个综合性的、更为强化的知识产权保护网。这也是鼓励药品创新的一项具体落实。

第四个是中药管理。征求意见稿在注册管理、生产监管以及其他部分都有中药管理的相关规定,在中药监管方面有诸多新的突破性举措,而且是符合中药特点的一个体系化的条款。

第五个是监管措施的进一步明确和可操作性的提升。在“监督管理”这一章,除了检查、抽验、处罚,还包含一些临时性的风险控制措施等,与以往相比,它的落地性更好,措施更为明确。

新《药品管理法》出现了很多新的名词或提法,比如延伸检查、约谈,以及暂停生产、销售、使用、进口等措施,原来看到的都是一个概念,此次征求意见稿对这些都有了进一步的细化和具体操作层面的规定,可操作性更强,把原来已经总结的好的经验固化为条例。可以预见,这对未来规范、促进药品产业发展将会有非常明显的作用。

保障药品安全、有效、可及

《等深线》:你刚才提到监管能力提升是统领《药品管理法》实施的重要内容,对此,征求意见稿呈现了哪些思路?

杨悦:关于监管能力提升,国家药监局此次是作为一个行动计划来推进的,我理解它是一个综合性的行动计划,以问题为导向,从药品监管的审、查、验、罚和评价这几个方面综合施策,主要是建立一个药品监管的质量体系。

征求意见稿的第3条明确提出,“国家推进药品监管科学行动计划”,原来只是国家药监局自己发布的一个监管能力提升行动计划,如果被写进修订后的《实施条例》的话,它就从法规层面确定了未来很长一个时期的药品监管能力建设的核心行动,就是监管科学行动。

监管科学行动主要解决的,就是药品监管能力与科学技术产业发展跟不上的问题。现在科学技术发展得很快,产业发展得也特别迅速,如果按照原来的标准、思维方法去监管药品行业的话,势必会有所阻碍,阻碍产品的研发,阻碍产业的发展。

所以,把“监管科学行动计划”写进来之后,它就在未来给大家一个非常正向的指引,即药品监管是持续改进的,而且会不断更新换代它的监管工具标准和方法,与产业发展、药物研发创新的需求相匹配。

监管能力建设还包括一个方面,就是对整体药品监管体系的建设。

征求意见稿第5条提出技术支撑机构,即各级药监部门都可以根据自己的需要来设置或指定药品专业技术机构。这一点我觉得特别重要,因为药品监管不单纯是一个行政监管,它的行政监管是以技术监管作为决策支持的单位,比如审评中心、审核查验机构、检验机构,部分地区可能已将药品不良反应中心改成药物警戒中心了,这些机构都属于专业技术机构。

经历几次药品监管体制改革后,部分地区对专业技术机构的设置跟原来相比有所减弱,这次征求意见稿把组织架构进一步明确,就是要强化行政监管与专业技术机构二者之间不可割裂的关系,让未来药品监管以科学为基础、依靠专业技术机构这样一个根本逻辑得到法规的有力支撑。

还有就是总则的第6条关于信息化建设的内容。药品监管领域的智慧监管,就是未来在有限的监管资源去面对越来越复杂的药品监管形势的情况下,必须要做的基础性工作。药品监管单靠人是不行的,今后药品监管能力要想提升,就得把监管信息系统化、智能化,把监管、政务、执法这几方面的信息都整合到一个监管信息化系统当中。

我注意到,最近这一年国家药监局信息中心在药品监管信息化方面做了一个大的规划。有信息系统作为支撑,那么未来药品监管的现代化水平、智能化水平就会提高,也可以解决很多问题,比如疫情期间药品检查有时候会受到疫情限制、境外的检查也变得不容易,这种情况下,远程的、跨区域的监管能不能互认、信息能不能共享、药品抽检信息能不能迅速地共享到监管部门等,其实这些都在计划建设的药品监管信息化体系当中。

所以,我觉得,这次征求意见稿让我们看到了药品监管能力提升的清晰路径。

《等深线》:新《药品管理法》明确树立了药品安全性与可及性并重的立法原则,尤其强化了药品可及。你认为,征求意见稿是否很好地落实了这一立法原则?

杨悦:新《药品管理法》在总则中首次将立法原则写入,即特别强调要保障药品的安全、有效、可及。“安全、有效”是原来的立法中就有的,而“可及”是一个新的原则,这一新原则在此次征求意见稿当中,又在新《药品管理法》的基础上进行了深化。

这主要体现在三个方面:第一是征求意见稿第121条提出“专利强制许可”这一药品优先审评审批制度。

这个制度要解决的是,在国家出现突发事件等紧急状态或为了公共健康目的时,药企可以不受专利权的限制通过专利强制许可制度在短时间内进行药品仿制并实现可及。从这个角度讲,这也是符合国际惯例的。

第二是第126条关于“医保部门实行药品价格监测”的规定,我的理解是它更关注药品的成本,包括研发成本、生产成本等,之后还需要看它如何落地。此外,价格监测也会跟药品采购、定价有关系,一旦跟价格相关的话,实际上就跟可及性联系起来了。

第三是第124条关于价格监管的措施,对价格垄断、价格欺诈、不正当竞争等违法行为明确规定。

所以,我的理解就是,在此次《实施条例》的征求意见稿里,通过这几方面的规定,把保障药品可及又做了一些更能落地的补充规定。

强化上市许可持有人主体责任

《等深线》:药品上市许可持有人制度是新《药品管理法》的一条主线,也是药品管理的一项基础制度、核心制度,征求意见稿中也增设了这一专章。这项制度对开展药品监管有什么重要作用?

杨悦:新《药品管理法》设立“上市许可持有人”专章,所以《实施条例》的征求意见稿中也对应性地增加了这么一章,体现出上市许可持有人制度的核心重要地位。

征求意见稿在专章中对上市许可持有人在药品全生命周期中的主体责任又进行了一个系统规定,而很多具体条款实际上在2020年7月1日开始实施的《药品注册管理办法》《药品生产监督管理办法》这两个文件当中已经落地。

《实施条例》是这两个管理办法的上位法,这次征求意见稿进一步对上市许可持有人制度进行明确,比如对持有人资质的要求、实行生产许可证管理都写进了第42条,明确了持有人的关键责任人、质量负责人、质量受权人等的人员要求,又增设了药物警戒负责人。

“药物警戒负责人”制度在原来的《药品管理法》里是没有的,后来国家药监局发布《药物警戒质量管理规范》(GVP)这个指导原则之后,才要求上市许可持有人要设置药物警戒负责人。所以它相当于是把实际执行中的一些经验上升到法规,执行起来更有上位法依据。

此外,关于境外持有人指定境内代理人,这是《药品管理法》第38条的规定,但是该条款对境内代理人的资质条件、指定时间等并没有明确规定。这次征求意见稿对此给予了明确规定。但与《药品管理法》不同的是,征求意见稿把药品上市后义务也写到了“上市许可持有人”专章中,包括上市后的药品追溯义务、药品警戒义务。

从第47条可以看出,征求意见稿还特别强化了持有人对委托行为的管理责任。原来这部分内容在《药品管理法》中是分条款来规定的,没有统一的表述或原则,因为持有人是责任主体,合作方太多的话就没法一一规定。

实际上,第47条是给持有人提个醒,即无论跟谁合作,都得对受托方的质量保证能力、风险管理能力进行评估,让持有人的主体责任意识更为强化。此外,征求意见稿还对《药品管理法》中提出的上市后警戒义务、风险管理计划、上市后研究以及上市后评价等都做了更为细化的规定。

另外,关于药品上市许可转让,原来叫技术转让,现在新《药品管理法》里变成了上市许可转让。实际上,“上市许可转让”的含义要比技术转让的范围更大,简单说就是“批准文号转让”。转让的情况实际上包含很多种,比如兼并收购、技术转移、继承等。

征求意见稿第51条规定,同一品种有不同规格的,所有规格应当一次性变更为同一药品上市许可持有人。在上市许可转让的过程中,如果还有其他变更,比如药品的生产场地、处方、生产工艺、质量标准等,也需要申请其他变更。这些在《药品注册管理办法》里其实已经明确,这次再提出来相当于把已经成熟的经验又上升到法规层面了。

市场独占期期限的设定仍有调整空间

《等深线》:市场独占期,是征求意见稿中备受热议的一项内容。从国际视角看,这是一项什么样的制度?对鼓励药物创新研发有何意义?

杨悦:我们国家原来是有药品行政保护制度的,自从上世纪80年代开始有新药注册管理之后就有行政保护制度,这项制度曾有过不同的名字,比如叫新药保护期,有的时候也叫监测期。

到2017年,中共中央办公厅、国务院办公厅印发《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》(以下简称“42号文”),其中明确要加强药品的知识产权保护。实际上,此次征求意见稿中对罕见病用药、儿童用药、创新药给予数据保护期或者其他的保护方式,其实在42号文中已有端倪。

按照征求意见稿,罕见病新药可获得最长不超过7年的市场独占期,这可以看成是42号文的进一步落地,因为42号文里已经规定这是未来对罕见病要鼓励创新的一个方式。

那么为什么要去鼓励?因为任何市场独占期制度,都属于在创新激励政策中的拉动性政策,为了让研发单位、持有人或者申请人有一种积极的获利预期。

虽然药品是一种特殊商品,但它具备商品的属性,如果研发单位投入了大量研发精力,但最后没有获利,那么这种研发就是不可持续的。所以,所有知识产权保护的措施都是为了鼓励研发单位看到可以持续获利的机会。

当然,这个产品上市以后能否成功取决于它的商业运营,但是在法规层面上,应给予一种可以预见的独占期限。像治疗罕见病的药物,研发周期长、投入大、用药患者少(市场小),同时临床试验阶段的受试者也不容易找到,这就意味着药品上市后需要很长时间才能收回投入。

所以,在国际上,对罕见病药物的研发都会给予激励。但这种激励往往是一个综合性的激励,市场独占期只是其中一个方面。

那么,独占期的期限取决于什么?取决于政府部门去判断该罕见病新药上市后多长时间能够收回研发投入,测算投入和产出能够持平的最低年限。独占期制度可以保证该药品有一段获利预期,这样企业才有动力去做罕见病药物的研发。

不同的国家激励措施不一样,这主要与罕见病在该国的严重程度、重视程度等有关。比如说美国给予罕见病新药的市场独占期是7年,这个7年一定是与其他独占期做了平衡的,比如药品专利期延长。

罕见病新药也有专利期,如果专利期就可以覆盖掉前期的研发投入,就不用在意额外的独占期了。但是如果专利保护期无法覆盖掉前期投入,比如只是增加了一个罕见病的适应症,这个情况下的市场独占期实际上是一个绝对独占。

《等深线》:按照征求意见稿,为鼓励药物创新,促进仿制药发展,获批上市的罕见病新药、儿童新药、首仿化学药分别被赋予最长不超过7年、最长不超过12个月和12个月的市场独占期。结合国际经验,对期限的设置,你如何评价?

杨悦:征求意见稿中所设定的罕见病新药的市场独占期最长不超过7年,跟美国是一样的,欧盟以及其他国家设置了10年甚至更长时间,取决于该国对政策激励效果的评估。

目前来看,全球综合性知识产权保护措施中激励效果最好的就是美国,因为全球60%的创新药首选上市地点就是美国,所以它的效果是最好的。我们不要单独去看罕见病新药的最长7年市场独占期,7年独占市场是一个非常好的预示。在中国,无论独占期最后确定为几年,但是从第一印象看,现在我国罕见病药的独占期不会低于美国。同时,我们还有其他的综合性激励措施,比如数据保护、专利期延长等。

再看儿童新药。征求意见稿提出,对首个批准上市的儿童专用新品种、剂型和规格,以及增加儿童适应症或者用法用量的,给予最长不超过12个月的市场独占期。

我认为儿童用药单纯用12个月独占期来激励,其实保护的意义并不大。

在美国,儿童新药的市场独占期是6个月,但那是叠加在其他独占期之后再给予6个月的独占期,它是一个叠加保护。比如药品本身有专利期,后边还会有专利延长,只要做了儿童药研究,即便后续增加了儿童的数据,在说明书里增加儿童用法用量,这个时候它也会享有6个月市场独占期。即使是药物做完临床研究证明儿童不可用,在说明书里写明儿童禁用,那么该药物也会被给予6个月市场独占期。

我认为,明确市场独占期制度实施的目的非常重要,是激励研发儿童新药,还是激励已有药品通过开展临床试验增加儿童适应症?这是两个概念。如果是为了激励研发一种全新的儿童新药,那么我觉得12个月的市场独占期的激励效果可能有限,因为时间太短了。

假如一款成人药物增加了儿童适应症和用法用量,但药物获批后不会马上上市,会有一段时间的准备期,那这12个月的独占期其实很快就过去了。

另外,临床医生在该成人药物的儿童适应症获批后,只要按照规定方式来使用药物就可以了,那么12个月的市场独占期其实对临床影响并不大。

我们知道,儿童药物研发投入非常大,受伦理或其他因素影响,临床试验研究开展的难度也很大,不到万不得已家长是不愿意让孩子参加药物临床试验的。

所以我的理解是,对儿童药研究的这种保护,如果单纯给予12个月独占期的话,虽然看起来比美国长6个月,但实际上不会有太大效果。

因为我们对儿童新药的市场独占期设计与其他独占期是一个并行保护,而美国是一个串联保护,是叠加在其他独占期之后的(记者注:按照美国的规定,儿童新药在专利保护期结束后还可以享有6个月市场独占期)。不仅美国,欧盟实际上也是如此,假如一款药原来有独占期,那么会再叠加儿童药独占期1年,这样一来它的保护效果就会非常大。所以,我们在制度设计的时候需要看独占期的保护效果来评价它的长短。

目前征求意见稿还在征求意见阶段,我估计此项规定后续可能还会再调一调。

再来说首仿化学药,首仿化学药想获得独占期实际上非常难。按照征求意见稿,此种首仿药一定要首个挑战专利成功,且首个获批上市,才能获得12个月的市场独占期。所谓挑战成功,按照目前的文件,应当是挑战专利并使原研专利无效。但是如果绕开专利的首家获批上市,就得不到市场独占期。

所以这项规定的效果也是有待商榷的。因为按照《药品专利纠纷早期解决机制实施办法(试行)》,对首个挑战专利成功并首个获批上市的化学仿制药,给予市场独占期。国务院药品监督管理部门在该药品获批之日起12个月内不再批准同品种仿制药上市,共同挑战专利成功的除外。挑战专利成功是指化学仿制药申请人提交四类声明,且根据其提出的宣告专利权无效请求,相关专利权被宣告无效,因而使仿制药可获批上市。

从这个角度看,我们需要思考一下,对首仿药的鼓励到底是什么?因为挑战药品的专利,需要挑战它的化合物专利,或者是最核心的专利,才能让其专利无效。但这是非常难的,而且药品专利的保护范围会涉及多项权利要求,如果只挑战了其中一项,也不算挑战成功。

从这个角度看,我们对首仿药的界定相当于做了一个非常狭窄的限制,也因此,未来能够获得市场独占期的首仿药数量可能并不会太多。

医保定价或影响独占期效果

《等深线》:你认为,市场独占期制度实施的同时,是否需要与其他制度联动,比如医保制度?

杨悦:实际上医保政策对创新药和仿制药的影响都非常大,当前中国是药品的统一大市场,医院用药差不多占整个市场的80%,而医保支付又占绝大部分,也因此,无论市场独占期设置多长时间,它们未来都会面临医保定价的问题。

无论是创新药还是罕见病用药,目前医保采购采取的都是谈判价。这就会出现一种情况,比如理想药价的状态下一款药7年能收回投入,但一旦价格下降,可能14年都收不回来。这时候企业就会做一个测算,即根据此前的价格经验来判断研发一款创新药到底值不值。

仿制药也一样,现在仿制药企业也有很多担心,即便有12个月独占期,但首仿后会有很多企业扎推仿制。想要进入医保,最后拼的可能是最低价中标。那么后仿制的企业则会预见性地采取最低价策略,把前面仿制药的价格都砍下去。

这个时候,首仿以及首仿独占期的意义就会大打折扣。怎么来解决这个问题呢?我认为,需要对医保的定位进行明确。

药品的价值是市场决定的,医保的主要功能是支付,且支付一部分就可以,它没有定价的职责。但无论是医保谈判还是集采,实际上已经让医保具有了定价功能。也就是说,医保的支付和定价功能错位了,这并不利于药品行业的真正创新和发展。

不只是创新,对仿制药的发展也会有影响。价低并不意味着一定质优,药品最注重的首先就是成分,包括活性成分和辅料,这当中的品质是有很大差异的。其次是工艺,工艺不同,即便成分一样,也不代表药品的最终质量一样。所以不能做这样的假设。

但药品研发与医保政策也很难简单联动,因为这涉及价值判断以及对药品本质属性的认知。我们一定要认识到,药品的质量不是价格越低越好。

而且,药品的质量是需要临床来反馈的,而不是药品注册的时候通过形式一致、成分一致、BE(生物等效性)一致就能做判断的,其疗效是需要通过临床应用来实际判断的。而这些实际效果其实市场是可以反馈的,也就是要尊重医生的选择。目前在某种程度上说,医院和医生在集采过程中的选择权减弱了,集采过程中有些药物相当于被强制替代掉了。

国外也鼓励替代,但对强制替代还是非常谨慎的。对一个药品来说,疗效和安全性不是当时能判断的,有一些药是需要通过长期效果来判断的,这是一个长期获益的问题。所以,医生是最有发言权的,患者本人也更有发言权,需要对药品的效果进行客观评价,给医疗专业人员更多的决策权,让医保回归到它的支付功能。

对支付什么、支付多少,医保可以确定一个支付标准,但支付标准绝不是药品的定价。比如对一些支付能力强,希望用价格更高、质量更好的药物的人,医保部门可以确定一个基本的支付标准,以下的部分医保负担,剩下的个人自付,这样同样可以达到原来医保支付的效果。这样做的一个好处,就是会有利于行业开展药品质量方面的纯粹的竞争,来提升整个药品质量。

所以,总的来讲,征求意见稿中关于独占期期限的规定,可能还需要未来再做一些调整。

但可以肯定的是,在当前大家研发和创新热情这么高涨的情况下,独占期制度对产业发展将是一个非常好的助力。目前业内对独占期制度也非常关注,预期也非常乐观。

最近这几年,我注意到越来越多的企业进入到罕见病用药这个领域,搞创新药的企业进入到罕见病用药领域的还是不少的,而且有专注罕见病用药的。究其原因,是因为新《药品管理法》、42号文都对罕见病用药提出了一些明确的激励措施,虽然还没有落地,但大家预见到罕见病用药是有前景的。

综合施策利于罕见病用药研发

《等深线》:我注意到,对罕见病用药的独占期,美国设置了7年,有些国家则设置10年甚至更久。此次征求意见稿设置的7年,你认为有何考量?国外的经验可以给我们哪些参考?

杨悦:据我了解,任何独占期期限的确定,在美国都是经过投入产出测算的,也就是根据研发投入和收回投资的预期年限做测算,但这种测算是需要积累一定的数据,当然企业的诉求也在里面。

我的理解是,对罕见病用药的鼓励政策在美国是一个综合性激励,并不是单纯靠独占期,因为罕见病用药的研发并不都能成功,有一大部分在上市之前就失败了,这是很正常的。

从全球看,现在有药可治的罕见病只有极少一部分,大概只占全部罕见病的10%。这也就是大家为什么愿意源源不断地投入到罕见病用药的研发中去。

此外,在美国,药企对罕见病用药的研发投入可以通过各种方式获得补偿,即便是研发失败也不用担心前期投入的问题,因为临床试验也都有补助,申请费用有豁免。所以相当于企业只需要预期未来7年独占期是否能收回投资。在定价上,药企还可以给罕见病用药定一个极高的价格,比如说年治疗费用上百万元,而不用担心会被指责唯利是图,因为有的罕见病用药研发投入几千万元,最终只是为了几个患者使用。

此外,美国对特定的一些罕见病用药,还给予了一个额外的优先审评券,这个券企业是可以卖掉获得收益的。这些都是一个持续的、累积性的激励。

目前我国已经较此前迈出了一大步,就是给罕见病用药一个市场独占期,未来肯定是有激励效果的,但是我们觉得后续可能还需要综合施策。

我们前期正好做了一个研究,认为应该给罕见病的诊疗立法,目前已经起草完成“罕见病诊疗与健康促进法”,这是一个完整的立法建议稿,包括一份起草说明。

我们在研究的时候发现了很多问题,比如中国是没有办法对罕见病用药进行明确界定的。我们研究发现,国外包括美、欧、日在内已有6个国家对罕见病用药单独立法,对罕见病用药认定或资格认定就依据这个程序。同时,罕见病是由官方定义的,这为罕见病确定了一个非常广泛的未来可以激励的范围。

我建议,在征求意见稿后续修改完善的过程中,应该加入一个罕见病用药的资格认定程序,这个是需要的。

同时,我们认为,不要把政策只限定在已知的罕见病用药方面,更应该关注的是新发疾病,因为每年都有新发疾病。实际上,罕见病用药制度应该是一个开放的、适应疾病变化的体系,应该把伦理、经济上的投入与产出的关系都包含进来,然后去综合设计相应的激励措施。

《等深线》:这个“罕见病诊疗与健康促进法”立法建议稿起草的动因是什么?目前到了什么阶段?

杨悦:当前我国全面建成小康社会的目标已经完成,按照习近平总书记“一个也不能少”的理念应该进入到新的发展阶段了,但我国关于罕见病的政策并不是系统化的,所以综合立法到了一个非常关键的阶段。目前建议稿已经提交给有关部门并收到一些反馈,他们也正在研究。

数据保护思路有待进一步明晰

《等深线》:近几年我国从立法、政策层面加大了药品知识产权保护力度,此次征求意见稿也设置了知识产权保护专章,纳入了专利链接、数据保护的内容。对具体条款,你有什么看法?

杨悦:专利链接在《专利法》里的表述是“药品专利纠纷早期解决机制”,实际上是在药品审评阶段就要确认它是不是在上市后会侵权,相当于一个侵权确认,这也是通过行政裁决或者是司法裁决这两条路径来判断。

按照2021年7月4日实施的《药品专利纠纷早期解决机制实施办法(试行)》,药品监管部门对化学仿制药注册申请设置了9个月的等待期,等待期内国家药品审评机构不停止技术审评。当行政裁决或司法裁决出结果后,药监审评机构可以据此直接作出是否批准药品上市的决定。

现在数据保护的内容也即将写进新《药品管理法》,虽然原《药品管理法》第65条里也有数据保护的内容,但并没有得到落实。

关于专利链接制度的设计与实施,我认为还有几个问题需要明确,首先就是要把专利链接和数据保护这两个制度之间的协同作用,以及和专利期延长制度的协同作用搞清楚。数据保护与专利保护二者之间有联系,即数据保护是专利保护的补充,特别是在没有专利的时候,当然也有各自的作用。那么,要把数据保护制度设计成什么样?也就是说,在没有专利保护的时候,我们鼓励有什么样价值的数据研究?目前我们在制度设计的时候,还是没有清晰的思路。

我的理解是,我们原来的专利保护,保护的是创新,但创新和临床价值之间并不一定画等号,因为确定一个药品临床价值的核心数据,是它的安全性、有效性。数据包括临床前数据、临床数据和上市后数据,当然临床数据的作用更大,但其他数据也都是有价值的。

所以,我们到底要保护什么样的价值?如果按照原来的品种保护的模式,药品监测期、新药保护期这些都是受到保护的,包括剂型、给药途径的更改都给予保护。但事实上并不是这样,剂型、给药途径的更改能证明新的品种跟原来的相比更有优势吗?我们的数据目前回答不了这个问题。

当监管部门回答不了的时候,实际上企业在研发的时候也是模糊的。企业会认为,药品规格、给药途径的改良也应该获得专利保护,但实际上不是的。所以,数据保护到底保护的是什么?这是需要明确的,特别是专利保护弱(比如生物制品的专利保护有时候很容易被绕过去,或者很容易被无效掉)或者是没有专利的时候。

明确了这个问题,也许能解决目前扎推重复仿制、低质量仿制的问题。数据保护的意义在于,应该让优势的数据能体现出来,并给予保护。

所以,我觉得数据保护的思路还需要进一步明晰。另外,数据保护期限、力度和激励方向之间还可以进一步去评估,并最终进行一个科学设计。

在国外,专利保护是一个数据协同系统,是各种政策综合作用的结果,我们因为缺乏数据协同和政策协同,所以很容易让一些制度彼此之间割裂。我认为,我们更应该关注专利保护制度本身要达到的保护效果以及激励的方向。

此外,我认为应该对新化学实体、新生物实体类似这样的名词做一个界定,否则范围太宽泛的话,就起不到数据保护的作用。此外,保护范围的界定,比如什么样的改良要被纳入到数据保护的范围,都需要进一步明确。按照国际惯例,药品临床价值比此前更好的改良,其数据是应该给予保护的。

坚持问题导向 后续需配套政策支持

《等深线》:整体看,你认为征求意见稿在哪些方面还有进一步修改完善的空间?后续还需要出台哪些政策与之配套?

杨悦:新《药品管理法》实施两年多后,《实施条例》才迎来修订,这是因为《药品管理法》的修订幅度很大,相当于制度框架的重构。

改革步子迈得太大,就意味着在《药品管理法》实施的过程中需要发现问题,然后以问题为导向通过修订《实施条例》去解决这些问题,比如说路径不通、缺乏规定、需要补充完善的。

目前国家药监局正在非常积极地广泛征求意见,最近我所在的一些专家群里,大家对征求意见稿讨论得非常热烈,国家药监局也给了一个特别积极的回应,表示欢迎大家广泛提意见和建议,对有些问题也表示后续确实需要修改完善,所以大家能感受到征求意见工作正在积极、稳步地推进,而且国家药监局也是抱着非常虚心的态度在征求意见。

我觉得,第一个是《实施条例》修订时在框架方面,后续还是有一些可以改进的空间。

第二个是要坚持问题导向。一定要把问题识别清楚,国外的制度到了中国可能会出现水土不服,所以单纯引入国际制度还不够,还需要从我国的具体情况出发,深入地研究、完善制度。

第三个是要掌握一个原则,我们未来的药品产业要想做强做大,一定是坚持国际化、现代化这个原则不变。国际化就要遵循国际规则,因为在路径、术语界定等方面,中国的监管要求跟国际不一样,所以需要好好研究。

2021年9月,国家药监局申请PIC/S(药品检查合作计划)预加入,现在中国已经是ICH(国际人用药品注册技术协调会)管理委员会成员,且已连任两届,那么未来国际化是必然趋势。药品产业是一个国际化程度非常高的产业,但我也注意到,我们现在的有些规定跟国际通行做法还不一样,未来也需要去调整。

第四个是要解决好既往经验和长远规划之间关系的问题。比如,《药品管理法》中的“药品上市许可持有人”是一个非常国际化的设定,到具体实操层面的文件,考虑到我国属地化监管的特征增加了一些程序,但是对原来国际化设定中的比如资源优化配置、跨境委托、分段生产等这些问题并没有回答,可不可以这么做,好像也可以,但是国际上已经不这么做了,这就造成了既往经验和长远发展规划不匹配。

中国药品产业想要做强做大,必须是一个国际化运营,如果我们的规则和国际规则不一致,企业在两个规则之间就没办法做长远谋划,当它进军国际市场的时候就会面临阻碍。

第五个是要解决好中央和地方的关系,国家药监局和地方药监部门的有关工作未来是否可以通过信息化系统的建设来解决。比如按照现在的规定,指定代理人需要到省局登记,但这对它的监管并不能起本质上的作用,最后还是需要跨区域监管,它不属于属地化监管。再比如,药品在省局升级后,但实际上它销售到全国,那么这种登记制度并没有达到实际监管的效果,反而令程序烦琐,在提高效率方面,我觉得未来还有更好的优化余地。

在配套文件方面,我也有几点建议。第一个是中药监管方面还需要配套文件,以往药品通用文件比较多,中药这块比较少。

第二个是医疗机构制剂方面,征求意见稿第106条提出,国家鼓励医疗机构制剂向新药转化。这是一个全新的规定,在程序上制剂如何上市还需要出台配套文件。

第三个是知识产权方面,虽然征求意见稿增设了知识产权保护专章,但很多具体操作层面的规定还需要细化,比如数据保护就是其中一个。

第四个是鼓励出口的措施。征求意见稿对此也有相关规定,但实际上,在鼓励出口的操作路径上,国内和国外的监管是有差异的,这会导致药品出口特别是疫苗出口遇到障碍。有没有通用措施能使药品出口比较顺畅,这更需要我们跟国际规则接轨,这些都是需要配套的。

《等深线》:你预计新版《实施条例》会在什么时候出台?

杨悦:此次征求意见稿公布后,除了向社会公开征求意见外,国家药监局还会向行业、企业征询意见,然后会根据征求意见再修改完善,接下来需要走内部程序,进行专家论证,然后再征求意见,之后才能上报国家市场监管总局。最终正式稿公布,预计需要到明年。

(编辑:郝成 校对:颜京宁)

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