中经记者 陈婷 赵毅 深圳报道
由于研发独立性存疑，5年前在科创板上市被否的上海海和药物研究开发股份有限公司（以下简称“海和药物”），再一次向资本市场发起冲击。
近日，科创板官网披露海和药物关于首轮审核问询函的回复，近400页中有超60页的内容关于公司自主研发能力与独立性。招股书显示，海和药物多条代表性管线均为与中国科学院上海药物研究所（以下简称“药物所”）合作研发，包括已上市的谷美替尼片（SCC244）、甲磺酸瑞索利塞片（CYH33）两款产品，公司另一款上市产品紫杉醇口服溶液为授权引进。
谷美替尼片是海和药物近年收入核心支柱，但包括其他3款产品在内，公司需向药物所逐个支付里程碑款项及销售分成。其中，对于艾普美妥司他片（HH2853）和HH2710，海和药物是原始专利申请人之一，自主完成化合物开发并主导后续研发，药物所仅在产品研发早期阶段与其有过合作。
招股书显示，海和药物报告期内营收实现十倍增长，但持续亏损。
9月16日，海和药物方面在接受《中国经营报》记者采访时表示，合作研发、授权引进结合自主开发是全球生物医药行业的普遍模式，公司在合作研发项目中，发挥了主导作用。“公司自主掌握从药物发现、分子优化到临床推进的核心技术与知识产权，持续输出具有全球竞争力的创新成果，不存在核心研发工作依赖外部的情形。”公司当前处于商业化放量早期，形成了上市产品放量、近期管线接力、前沿技术储备、全球合作赋能的良性发展态势。
与历史股东持续交易
招股书显示，海和药物设立于2011年2月，主要从事创新药发现、开发、生产及商业化。药物所曾是海和药物股东，公司实际控制人丁健在药物所长期任职，其中1996年3月至2004年11月任药物所副所长，2004年12月至2013年12月任药物所所长，其现任药物所研究员。
2016年7月，药物所对外转让所持海和有限（海和药物前身）的全部股权，此后不再持有海和有限。但海和药物与药物所的交易并未就此停止。
根据招股书，报告期内，海和药物向药物所采购临床前研发服务，以及向药物所支付因合作管线达成里程碑、实现商业化而产生的相关里程碑款和销售分成款。海和药物并未把药物所认定为关联方。
2023—2025年，海和药物向药物所采购临床前服务金额分别为278.03万元、80.9万元、101.97万元。同期，公司与药物所相关的里程碑款和销售分成款金额分别为2509.71万元、2514.65万元、2214.27万元，涉及SCC244和CYH33项目。
问询函回复显示，谷美替尼片是海和药物拥有全球自主知识产权的产品，公司从产品IND（新药临床试验申请）获批前的临床前研究阶段介入并主导该产品的后续研发及商业化。在IND获批前，公司存在与药物所合作研发，IND获批后，公司独立自主负责后续研究，合作方不再参与。但在收益分配机制上，海和药物按研发里程碑达成和产品销售情况向药物所支付费用，其中，谷美替尼片中华权益的研发里程碑款最高8000万元，以及较低个位数比例的销售分成；国际权益首付款400万元，以及研发里程碑款最高2.8亿元和较低个位数比例的销售分成。当前合同正在履行中。
甲磺酸瑞索利塞片的合作模式与谷美替尼片的情况类似。甲磺酸瑞索利塞片中华权益的金额为“研发里程碑款最高9000万元+销售分成”，国际权益金额为“首付款500万元+研发里程碑款最高2.8亿元+销售里程碑款最高3.5亿元+销售分成”。
此外，在海和药物自主完成化合物开发、药物所仅参与早期部分研发工作情况下，海和药物在HH2853、HH2710项目上仍需向药物所支付里程碑款并进行销售分成。
海和药物方面对记者表示，HH2853、HH2710均由公司自主完成化合物开发的研究，且公司主导了从分子设计、药学开发到中美临床申报及后续推进的全过程，其核心化合物专利的第一发明人均为公司员工，且与化学相关的发明人均为公司员工。
研发投入下滑
海和药物目前已上市产品共有3个，除了谷美替尼片、甲磺酸瑞索利塞片，另一款产品紫杉醇口服溶液为公司于2017年9月从韩国大化制药股份公司（以下简称“韩国大化”）引进，该产品2024年在国内上市。
根据收益分配机制，海和药物向韩国大化支付首付款350万美元、里程碑款最高2150万美元和销售分成。
招股书显示，2023—2025年，海和药物主营业务收入分别约3383.16万元、4.06亿元、3.81亿元，其中谷美替尼片销售收入分别约3383.16元、2.5亿元、3.3亿元，占比分别为100%、61.77%、86.6%。公司另一项主要收入来源为销售紫杉醇口服溶液，2024年及2025年该产品收入占比分别为2.66%、4.2%。
对于谷美替尼片和紫杉醇口服溶液，海和药物分别通过委外生产和外购方式进行产品供应。公司将新药商业化委托推广商进行销售。海和药物方面对记者表示，这一销售模式符合行业惯例，有助于公司将有限资源集中于药品研发。
不过，海和药物近年来研发投入出现明显下滑。招股书显示，2023—2025年，公司研发投入分别约为4.24亿元、3.52亿元、2.05亿元。海和药物方面表示，主要是部分主要管线已完成临床入组并进入数据分析或注册申报资料准备阶段，相关研发投入阶段性减少；同时，部分在研管线尚处于早期阶段，暂未进入大规模临床试验投入期，相关变动具有合理性。“后续，随着核心管线CYH33针对PRVM及PROS适应证、HH2853针对ES及PTCL适应证开展临床Ⅲ期确证性试验，叠加多个临床Ⅰ期管线的逐步深入，公司预计将进入研发攻坚与临床推进的关键阶段；且随着多个核心产品的相关适应证从临床试验阶段逐步过渡至注册申报或商业化阶段，研发支出结构随之调整，呈现出与项目周期高度匹配关系。”
“公司自主研发了HH3806、HH101785等产品，目前两款产品均已进入临床Ⅰ期试验阶段，产品权益均归属公司。”海和药物方面补充称，后续公司将继续基于自身资源禀赋情况，重点推进后期管线临床研究及商业化进程的同时，有序推进其他创新管线的研发。同时，依托现有成熟的技术骨干与完善的研发管理体系，根据管线研发推进的具体需求，扩充研发团队，确保项目按计划高效推进。
招股书显示，海和药物在报告期内尚未实现盈利，2023—2025年净亏损分别约为5.37亿元、2.44亿元、2.67亿元。截至报告期末，公司累计未弥补亏损约为28亿元。
海和药物方面对记者表示，公司已实现商业化且收入快速增长，随着上市产品销售规模扩大、后续产品陆续获批及新BD（商务拓展）业务推进，公司整体盈利能力将逐步提升，并有望实现盈利。
此次IPO，海和药物拟募资29亿元分别用于新药研发项目（23亿元）和补充流动资金（6亿元）。2023—2025年，海和药物经营性现金流净额分别为-2.55亿元、8811.84万元、-2.17亿元，各期末资产负债率分别为84.02%、99.84%、89.25%。
