【编者按：中国医药产业已步入创新驱动的全新时代，伴随全球颠覆性科技突破迭出，各类新技术、新疗法成为研发热门，也成为资本竞逐的焦点。第一财经特此展开前沿医药系列研究，力图多角度解读国内创新药，特别是创新生物技术各细分领域的发展趋势与投资前景。】
重磅新药DS-8201（商品名：Enhertu）的空前成功，将全球ADC（Antibody-Drug Conjugate，抗体偶联药物）研发热潮推向了新高度。
有分析人士对第一财经表示，ADC药物此前历经多年发展，鲜有突破，Enhertu在治疗HER2阳性转移性乳腺癌等方面表现出的惊人疗效，是ADC药物研发近年来罕见的重大进展，也令HER2成为目前热度最高的ADC药物靶点。
作为近年肿瘤治疗领域最热门的研究方向之一，目前全球范围内ADC药物管线储备丰富，全球披露的ADC项目达到339个，其中中国公司的项目有104个，占比30%。但值得注意的是，国产ADC药物尽管研发进度领先，但势必面临Enhertu的强势竞争。
“魔法子弹”渐趋成熟 DS-8201疗效惊艳
以小分子靶向药为代表的精准疗法在2000年以来取得了较大进展，但脱靶率依然较高，相较于传统化疗清除效率依然有限。相当长一段时间内，化疗仍将是最主要的肿瘤治疗方法。
被誉为“魔法子弹”的ADC药物由抗体、连接子和载药三部分组成，其中抗体部分实现了对于肿瘤的精准靶向，而载药部分相对于单抗药物进一步加强了肿瘤的杀伤能力，集化疗药物的杀伤力和精准疗法的特异性于一身，能在增大化疗药物治疗窗口的同时，加强精准疗法的杀伤力，从而提高抗肿瘤药物的治疗指数。
ADC药物最早由免疫学之父Paul Ehrilich于1910年提出，因技术限制曾长期停留于理论层面。随着杂交瘤技术、单克隆抗体技术、重组蛋白质工程技术等的成熟，尤其是人源化单克隆抗体技术以及高效小分子药物的出现，ADC技术在本世纪以来得以在抗体、毒素以及连接方式方面实现较快发展。
2000年以来陆续有14款ADC药物获批上市，目前已迭代到以DS-8201为代表的第三代药物。突破传统ADC药物的设计理念，DS-8201通过定点偶联实现更低毒性、更高活性，并因此取得了颠覆性的临床疗效。
在2019年获得FDA批准用于治疗无法切除或转移性HER2阳性乳腺癌后，DS-8201至2021年已实现5亿美元销售收入。2022年8月5日和12日，FDA又加速批准了DS-8201两项扩展适应症，用于治疗HER2低表达转移性乳腺癌患者，以及携带激活性HER2突变的无法切除或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者，成为FDA批准治疗HER2突变NSCLC的首款药物。
销售额方面，2021年全球ADC药物的市场规模已超过50亿美元。乐普生物预计，全球ADC药物市场2024年、2030年将分别达104亿、207亿美元，2019年至2024年的复合年均增长率为30.6%。英国《自然综述：药物发现》（Nature Reviews Drug Discovery）则预计，Enhertu到2026年时销售额有望达到62亿美元。
全球逾300个项目在研，国内进度领先
DS-8201的成功使得业内对于ADC药物前景强烈看好。2019年以来全球ADC药物领域License及并购交易规模超过400亿美元。其中，第一三共制药于2019年将旗下DS-8201和DS-1062两款重磅产品分别以超过60亿美元的价格授权给阿斯利康，成为ADC药物发展至今最大的赢家。
2020年，吉利德以210亿美元的当年最高交易价格收购了ADC公司Immunomedics，获得后者拥有的ADC药物Trodelvy，溢价水平超过100%；中国生物药头部公司荣昌生物（688331.SH）于2021年以26亿美元的价格将维迪西妥单抗的海外权益出售给了Seagen，刷新了中国制药企业单品种海外授权交易的最高纪录。
得益于资金持续大规模涌入，目前全球范围内ADC药物管线储备极为丰富。全球披露的ADC项目目前达到339个，中国公司的项目有104个，占比30%。
从研发进展来看，国内ADC药物研发进度领先。目前全球已处于三期临床阶段的ADC候选药物共有14款，其中13款为国内研发，此外还有2款ADC药物处于NDA阶段，也均为国内企业主导。
从管线布局来看，全球ADC在研药物靶点主要集中在HER2、EGFR、TROP2等。其中，由于DS-8201的成功，HER2成为目前热度最高的ADC药物靶点。
据悉，HER2是表皮生长因子受体（EGFR）家族的成员，在多种组织有表达，主要作用是促进细胞增殖和抑制细胞凋亡，HER2过表达可能导致肿瘤生成。
目前全球范围内，聚焦于这一靶点的ADC在研/上市药物超过60款。国内ADC在研药物靶点分布趋势与全球类似，有超过38%的在研药物集中在HER2靶点。
荣昌生物自主研发的维迪西妥单抗也以HER2为靶点，是首个获批上市的国产ADC药物，已有胃癌、胃食管交界处癌、尿路上皮癌三项适应症。2021年，维迪西妥单抗商业化销售以及海外授权交易给公司带来的收入规模超过13亿元。西南证券预测，维迪西妥单抗在中国市场销售峰值将达到46亿元。
其他公司中，恒瑞医药（600276.SH）的SHR-A1811、东曜药业（01875.HK）的TAA013以及百奥泰（688177.SH）的BAT8001等HER2靶点ADC药物也已处于III期临床试验阶段。
值得注意的是，Enhertu已于今年3月正式递交国内上市申请，并于5月被正式纳入优先审评目录，首个适应症为：治疗既往接受过一种或一种以上抗HER2药物治疗的不可切除或转移性HER2阳性成人乳腺癌患者。
光大证券认为，作为一款全球重磅药物，Enhertu拥有惊艳的临床数据，加之独特的临床适应症布局，有望顺利在国内上市，此后国产ADC药物一上市就将迎来Enhertu的强势竞争，积极寻求其他靶点或遴选新的适应症，或将为国内ADC药物研发企业带来更长远的发展空间。
不过也有分析人士也对第一财经表示，乳腺癌在全球和中国高发癌种中分别排名第二位和第五位，相关治疗药物拥有巨大的市场空间，ADC药物尽管靶点众多，乳腺癌一定是必争之地。作为一个刚刚启动的增量市场，ADC药物市场空间广阔，目前谈论过度竞争言之尚早。对于国内ADC药企而言，有Enhertu这样一个重磅产品在前面去做市场推广和医患教育应该是求之不得。
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