长期以来，国内罕见病群体治疗所用锌剂没有处方药，仅有保健品。
童童和璐璐（化名）分别是在3岁和14岁确诊肝豆状核变性。确诊2~3年后，对于即将分别步入小学和大学阶段的他们来说，其生活和学业似乎并未因罹患这种被称为“铜娃娃”的罕见疾病而遭遇明显改变——由于在无症状阶段确诊，除了每日大剂量“补锌”和定期复查外，基本回归正常生活。
肝豆状核变性是被纳入第一批罕见病目录中的疾病，据相关研究，约30%患者以无症状肝功能异常起病。
近年来，伴随越来越多的“铜娃娃”得以早诊早治，无症状患儿家庭面临新的困扰：作为减少铜吸收的不可或缺治疗用药——锌片，在国内长期作为保健品销售，这些保健品含锌量低、无对应适应证、缺少医生处方监管、无医保和商保覆盖。
2024年2月，首个针对该罕见疾病适应证处方类锌制剂——醋酸锌片，以5.1类新药经由国家药监局通过优先审评审批通道获批，但过去两年来未实际上市供应。去年12月，该药的国内首仿药上市“夭折”，被国家药监局驳回上市申请。截至今年5月前，醋酸锌片在国内仍处于“境内无药”阶段。
14日，第一财经记者从该药原研药企日本诺贝仁制药独家了解到，目前，针对中国市场的第一批订单已通过中国海关，并于14日在上海复旦大学附属儿科医院开出全国首方。但不同于其他国家市场，该药在中国的供货预计60%在院外市场，“医生处方流转”仍是当前解决患者用药“最后一公里”的关键。
“获批却无货”背后：被低估的无症状“铜娃娃”数量
作为一家聚焦于罕见病疾病领域的日本药企，诺贝仁制药中国区负责人、江苏诺贝仁医药总经理姜镕哲在接受第一财经专访时表示，大概八九年前，在诺贝仁决定进入中国市场之时，公司就决定用将他们在本国获批的第一款处方药——醋酸锌片，作为敲开中国市场大门的钥匙。
但从2024年获得中国国家药监局批件到2026年正式上市，姜镕哲表示，醋酸锌片延迟两年供货背后，主要是经历了“对中国市场独特性的重新评估”。
这种“独特性”在于，起初低估了中国无症状患者的规模及其维持治疗的用药需求。
姜镕哲解释说，锌片在国内外临床指南上为无症状肝豆状核变性患者和有症状患者维持治疗阶段的推荐用药。但在海外市场，醋酸锌作为处方药通常在院内销售，故而过往销售市场的预估并不额外区分是否为无症状患者。到了中国市场，无症状患者院外以保健品购买锌片的需求难以统计，加之针对该群体的流行病调查数据不完备、患者长期存在漏筛和误诊，多重因素叠加，导致一度出现代理商难寻的局面。最终，综合成本定价等多重原因，决定转而采取自营模式，聚焦于无症状患者市场。
肝豆状核变性（Wilson病，简称WD）是因铜转运ATP酶β（ATP7B）基因突变而导致的铜代谢障碍性疾病，相关流行病学研究表明，每45~70人中就有1人是致病基因携带者。该疾病可能在任何年龄发病，以儿童和青少年发病最为多见，主要表现为肝脏和/或神经系统受累。
所谓“无症状”患者，即在常规体检中发现转氨酶增高，肝脾肿大或脂肪肝等生化指标异常，但无临床症状的患者。《肝豆状核变性诊疗指南》认为，无症状患者尽管需要长期“抗铜”，但他们在低铜饮食的基础上，早期可以仅通过给予锌剂或D-青霉胺的抗铜治疗，以有效预防WD发病。此外，无症状患者若长期治疗依从性好，他们的生存率与普通人群相近。
“近年来，得益于国内医生对肝豆状核变性的认知和诊疗能力逐步提升，加之该疾病致病基因明确，目前这种罕见疾病的早诊率有所提高。根据我们临床观察，儿童期被确诊的患儿多为无症状者。”复旦大学附属儿科医院感染传染（肝病）科主任、中国罕见病联盟遗传性肝病分会创始主任委员王建设告诉第一财经。
由铜娃娃罕见病关爱中心发布的《肝豆状核变性(WD)患者生存状况调研报告2026》显示，在1099份调研对象中，处于疾病早期、仅有生化异常的患者占比为52.68%，其中22.66%患者处于无症状阶段。当年确诊及1~3年内确诊的患者人数则分别占22.02%和17.29%。这份调研覆盖了全国30个省份。
随着更多无症状患者被发现以及该疾病的误诊率下降、早诊率提升，姜镕哲观察到一组数据变化：2018年，在诺贝仁准备进入中国市场时，相关调研显示国内肝豆状核变性患者人数大概在8万人左右；等到了2026年，最新相关国内调研显示，肝豆状核变性患者人数已达到了14万人左右。
从保健品到处方药
在确诊2~3年后，童童和璐璐的智力和发育没有受到影响，提示肝损伤风险的转氨酶指标从确诊之初的100U/L~400U/L左右，降至30U/L-50U/L的接近正常值范畴。
这期间，两位患儿家属对第一财经表示，并未开始使用青霉胺等一线处方药，仅通过院外渠道购买含锌保健品。患儿维持病情采取“每日大剂量补锌+每三个月复查一次”的治疗方案。
标准的肝豆状核变性治疗用药大致分为两类：一是增加尿铜排泄的药物，包括青霉胺和曲恩汀等铜螯合剂；二是阻止铜吸收的药物，如锌片。
王建设表示，针对无症状患者首选锌剂治疗。国内既往已有的锌剂主要为葡萄糖酸锌和硫酸锌，这些锌剂并非专门为肝豆状核变性患者所生产，而是作为补锌保健品在市面上流通。对于肝豆状核变性患者而言，长期使用这类保健品主要面临两个隐患：
一是此类罕见病患者一天对锌元素的摄入量可能需要比正常人高出10倍，但国内流通的含锌保健品的锌含量较少，部分仅为10mg/片，甚至更低。随着患者体重和年龄增加，他们可能每天需要“一吃一大把”，从而容易出现漏服、依从性不高等问题，同时可能出现一些药副作用；二是保健品无须医生处方，缺少专业医师和药师对精准用量和用量方案调整的指导。
根据国家药监局备案信息，醋酸锌片获批规格包括25mg和50mg两种。“50mg主要针对成人肝豆状核变性患者，尤其是针对无症状患者成年后，长期维持治疗所用。”姜镕哲说。
中国医药对外贸易有限公司（下称“国药外贸”）深度参与了此次醋酸锌进口。国药外贸罕见病业务负责人在接受第一财经采访时表示，此前，在国药联动全国419家罕见病协作网医院及国药集团旗下多家医疗机构，对肝豆状核变性等罕见病患者规模、临床用药需求和供应堵点的详细摸排中，如北京协和、北京儿童医院、上海儿童医学中心等全国罕见病诊疗协作网的核心医院均反馈称，肝豆状核变性患者缺乏指南推荐的优质原研用药。此外，在患者端，国药外贸也收到了来自罕见病联盟及相关患者组织的多次反映，称相关患者长期面临用药选择少、境外购药风险高等问题。
进口原研药如何稳供应？
根据前述由铜娃娃罕见病关爱中心开展的调研，39.22%的受访肝豆状核变性患者年治疗费用在 1万~3 万元，27.75%的年治疗费用在5000~1万元，此外还有15名患者的年治疗花销在10万元以上。
由于可以无须使用如青霉胺、进口新药曲恩汀等特效药，以及保肝治疗和震颤、舞蹈样动作、抑郁等神经精神症状的对症治疗药物，无症状患者治疗费用最少。据璐璐母亲介绍，目前为孩子“海淘”的德国产含锌保健品的网上售价大约为150元/瓶。
醋酸锌在填补国内处方类锌剂空白后，第一财经从诺贝仁制药处了解到，25mg*30片/盒定价为399.90元，50mg*30片/盒679.83元。国内定价主要是参考日本零售价，并增加了一定进口成本，目前单片定价较日本零售价略高2元人民币。
由此推算，5岁以上、16岁以下的患儿，如果一天需补充75mg的锌，月治疗费用在1200元左右；16岁以上患者，如果一天需补充150mg的锌，月治疗费用在2000元左右。
“目前已经在与中国商保公司洽谈纳入事宜。”姜镕哲说。
尽管该药在北上广等地的“首方”均计划于院内落地，但姜镕哲坦言，“院内”主要依赖临采渠道，短期内仍主要会考虑院外药房和线上渠道，并通过医生处方外流、线上处方等方式，满足患者用药需求。未来不排除参与“国谈”，通过医保纳入来拓展院内市场。
姜镕哲透露，考虑到生产成本和罕见病市场需求，暂不考虑“原研转地产”，但本国生产线针对中国市场的第二批订单也已进入投产阶段，预计可以满足中国患者未来1~2年的用药需求。
