昆虫能否成为合成生物学的下一代「工具人」?

昆虫能否成为合成生物学的下一代「工具人」?
2021年10月22日 21:15 麻省理工科技评论

电影《雪国列车》中有这样一段场景,当克里斯・埃文斯饰演的男主角经过厨房车厢时,发现给列车后半部分人们吃的 “蛋白块” 是由碾碎的蟑螂制作而成,胃部一阵翻涌,面色惨白。

在这部电影的设定中,一场突如其来的气候异变让地球上大部分人类灭亡,抛去电影本身想要表达的隐喻,只谈其中的科学技术,不得不说,在彼时彼刻,蟑螂确实是一种易于获得并且廉价的食材,能够提供给人们最基本的营养需求。

很难说在现实世界不会发生气候突变,因为在宇宙历史的长河中,地球经历了几次大冰期,造成了大部分的物种灭绝。而从人类历史的维度来看,未来几十年更有可能发生的是人口骤增造成的食物短缺问题。

科学家们提出的解决办法之一就是 “吃昆虫”,就如同美国真人野外求生节目《荒野求生》中,主持人贝尔・格里尔斯经常说的一句话,“鸡肉味,嘎嘣脆,蛋白质含量是牛肉的 6 倍。” 昆虫的营养价值高、饲料转化率高,还是一种可持续的蛋白质来源。

昆虫给人们带来的好处也不仅仅是作为食物,随着基因工程和合成生物学的发展,昆虫基因工程技术的应用正在给生物农业、生物制造以及医学领域带来新的变化。

昆虫共生细菌活体制造dsRNA

RNA 干扰(RNA interference, RNAi)是指在进化过程中高度保守的、由双链 RNA(double-stranded RNA,dsRNA)诱发的、同源 mRNA 高效特异性降解的现象。RNAi 技术可以特异性剔除或关闭特定基因的表达,已被广泛用于探索基因功能和传染性疾病及恶性肿瘤的治疗领域。

2007 年,两个科学团队先后介绍了 RNAi 技术在害虫防治领域的应用。其中,中国科学院院士、 中国科学院上海植物生理生态研究所 / 分子植物卓越中心陈晓亚团队从棉铃虫 (Helicoverpa armigera) 中鉴定了一个细胞色素 P450 基因 (CYP6AE14),该基因与幼虫的生长相关,当幼虫被喂食表达 CYP6AE14 特异性双链 RNA (dsRNA) 的植物时,幼虫的生长也受到阻碍。

此后,RNAi 技术在农业方面的应用打开了大门,同时也为新一代生物农药的研发打下了基础。而合成生物学技术的出现,则为 dsRNA 的微生物大规模制造制造提供了低成本的解决方案常规的大肠杆菌、酿酒酵母、苏云金芽孢杆菌等底盘细胞已经被广泛应用于 dsRNA 的生物制造。

2008 年 dsRNA 的成本约为 12000 美元 /g,2018 年下降到 60 美元 /g,2020 年,RNA 和蛋白质合成公司 RNAgri 以 1 美元 /g 的成本生产成吨的 dsRNA,生物技术公司 Greenlight Biosciences 的 GreenWorX™ 系统可以进一步将 dsRNA 合成成本降低到

除了使用上述微生物之外,科学家们最新的研究是利用昆虫的共生细菌产生 dsRNA。昆虫的口腔和肠道中有丰富的共生菌,它们与昆虫和植物直接相互作用。一些共生细菌可以很容易地进行基因操作,因此可作为潜在的 dsRNA 生产平台。

图丨 RNAi 在农业病管理中的应用(来源:Advances in Insect Physiology Volume 55, 2018, Pages 1-17 )

2019 年,拜耳向美国环保署提交了 dsRNA 产品 BioDirect,是向美国环保署提交的第一份该行业外源应用的 RNA 生物农药活性成分,用于防治对世界养蜂业威胁最大的有害生物 —— 瓦螨。该产品就是将蜜蜂(A. mellifera)肠道中的共生细菌(Snodgrassella alvi)修饰为产生 dsRNA 的宿主。

昆虫制造疫苗

昆虫疫苗,即对昆虫进行基因改造以加入病毒刺突蛋白基因序列,作为牛和其他动物的一种疫苗接种。目前该技术还处于实验室验证阶段,理论上这种新的传递载体可作为人畜共患病的预防手段,操作也十分简单,原理类似于可食用的植物疫苗。

只需将基因编辑过的昆虫添加到动物食物中,让动物照常进食,即可完成疫苗接种。这种具有成本效益的解决方案对于世界各地的农民及其珍贵的牲畜来说 “易于消化”,也为没有预算或无法获得兽医资源的国家进行全球贸易打开了大门。

除了可食用昆虫疫苗,昆虫细胞在疫苗制造领域的应用历史则更为久远, 2009 年 FDA 批准了在昆虫细胞中使用杆状病毒作为表达载体生产的第一个人用疫苗 ——Cervarix 上市, 该产品是一种用于对抗人乳头瘤病毒( HPV)16 和 18 型 L1 蛋白感染的病毒样颗粒( VLP)疫苗。

2020 年 8 月,由四川大学华西医院生物治疗国家重点实验室研发的中国首个昆虫细胞生产的重组蛋白新冠疫苗获临床试验许可,该疫苗利用昆虫细胞在培养液中大量繁殖,将新冠病毒的基因引入昆虫细胞,该细胞作为工厂生产出高质量的重组疫苗蛋白,并进行纯化精致,该技术易于快速与大规模生产疫苗投入市场。

相比合成生物学常用的细菌、酵母等底盘细胞,昆虫细胞的基因组更为复杂,操作难度较大,但随着人们对于各类昆虫基因组的完全解析以及基因编辑技术的开发,合成生物学正在 “驯化” 更复杂的生物系统,从细胞到昆虫个体。

昆虫生物反应器

在大规模的生物制造过程中,离不开大型的发酵反应仪器,发酵罐越大,生物制品产量越高,平摊下来的成本就越低。但困扰发酵工程师们的问题是,从小规模到到大规模的生物发酵实验,并不是简单的反应体系放大,相反,这也许是整个产业化过程中最难、耗时最多的一步。

而生物系统自身就可以看做是一种 “发酵罐”,食物在生物系统的消化系统中经过生化反应转化为营养物质,用于自身的生长发育,这也是昆虫可作为一种生物反应器的前提条件。

事实上,这一想法也已经在合成生物学领域变成现实,成立于 2019 年的 Proteinea 公司,正在尝试使用使用苍蝇幼虫作为微型生物反应器,以替代传统的不锈钢发酵罐。

图丨Proteinea的生物反应器设计流程(来源:Proteinea)

Proteinea 认为,基因编辑的苍蝇幼虫比不锈钢生物反应器更容易扩大规模,因为数百万幼虫体内都在发生类似的生物过程,与培养工程细菌或细胞不同,幼虫不需要严苛的发酵条件,不需要使用液体培养基。

目前,Proteinea 有五个蛋白质工程项目的生产平台,侧重于人类和动物使用的抗体和疫苗生产。

昆虫是否能成为下一代的合成生物学底盘生物?

业内人士告诉生辉 SynBio,“利用苍蝇幼虫作为生物反应器的想法很有想象力,但还有一些问题需要深度探讨,例如,虽然幼虫饲养无需清洁环境,但其生产的产品是用于人类使用的,需要无菌条件,Proteinea 没有公布太多技术细节,目前也无法判断其具体的纯化流程。”

“对于常规的合成生物学底盘细胞,人们可以通过基因线路的设计保证其严格的鲁棒性,但如何保证数百万苍蝇幼虫都具有稳定的遗传特性?如果某些个体产生突变,会不会产出一些对人类健康有害的物质?”

目前来看,昆虫生物反应器足够有噱头,但我们也无法肯定其适用性,而现在最安全地使用昆虫的方法可能还是 “吃掉它们”。

参考资料:

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/pbi.13685

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8473835/

陈思源,彭芳. 昆虫类抗病毒药物的研究现状与思考. 中国处方药. 2020,18(08)

https://www.genengnews.com/topics/bioprocessing/insect-bioreactor-startup-capitalizes-on-affordable-talent/

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