如何应对抗生素耐药性?三家公司各显神通,另有一项研究发现PBT2+抗生素可对抗耐药菌

如何应对抗生素耐药性?三家公司各显神通,另有一项研究发现PBT2+抗生素可对抗耐药菌
2022年01月20日 15:29 麻省理工科技评论

2016 年秋,巴基斯坦第一大城市卡拉奇陷入一场大规模伤寒危机之中,这场伤寒的致病菌对几乎所有的一线抗菌药物具有耐药性,一时之间无药可医。

无独有偶,2017 年初,美国疾病预防与控制中心发布了一项病例报告 —— 在美国内华达州的里诺市,一位 70 多岁的女子感染上耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌(简称 CRE),对美国现有的 26 种抗生素均产生耐药性,使得医生束手无策,最终该病例死于感染性休克。

这并不是个例。据世界卫生组织推测,若不对抗生素耐药性细菌采取行动,到 2030 年,将有 2400 万人因抗生素耐药性陷入极端贫困;到 2050 年,抗生素耐药性感染导致的死亡人数将超过癌症和心脏病,每年将有 1000 万人死于抗生素耐药性,其对经济的破坏程度堪比 2008-2009 年的全球金融危机。

为了解决抗生素耐药性细菌或超级细菌的问题,几家生物技术公司正在开发不同的策略来靶向或杀死这些微生物。其中包括来自澳大利亚的开发抗菌聚合物的 Recce Pharmaceuticals(以下简称 “Recce”)、开发单克隆抗体的 Aridis Pharmaceuticals(以下简称 “Aridis”)和制造血液解毒设备的 Sigyn Therapeutics(以下简称 “Sigyn”)。这三家公司都使用了不同于传统的天然抗生素(如青霉素)的技术。

“细菌发生了变异,但抗生素没有跟上”,Recce 首席执行官 James Graham 说道,“它们的单一或双重作用机制根本无法克服这种超细胞突变。”

Recce 的主要候选药物是一种称为 R327 的合成聚合物,目前正在进行治疗脓毒症的 I 期临床试验和针对烧伤感染的 I/II 期临床试验。根据 Graham 的说法,R327 利用多种抑制机制,以 “协同复合方式” 发挥作用,这些机制包括磷酸腺苷 (ATP) 抑制、细胞膜透化和细菌细胞分裂抑制。同时,R327 对处于静止期的细菌也具有杀菌活性。

图 | R327 的作用机制(来源:Recce Pharmaceuticals 官网)

Graham 表示,在对几种参考细菌进行 25 次的反复使用后,R327 在所有循环中均保持其抗菌功效,而抗生素阿莫西林则早在两个给药周期后就停止了工作。在 R327 的 I/II 期烧伤试验中,“在最初的 24 小时内,多重耐药病原体在视觉上就减少了。”R327 有轻微的粘性,可以涂抹在伤口上。

R327 旨在直接杀死超级细菌,Aridis的单克隆抗体技术则利用另一种策略 —— 使人体对这些病原体的先天免疫反应。

Aridis 的主要候选药物 AR-301 是一种人源单克隆抗体,可特异性结合 α 毒素。

α 毒素(如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)等超级细菌分泌的毒素)通过在免疫细胞或其他内源性细胞上形成孔而起作用 —— 导致这些细胞爆发或溶解。据 Aridis 首席执行官 Vu Truong 博士称,这些超级细菌的大部分致病性来自细菌分泌的毒素。通过从体内清除毒素,免疫系统可以自我恢复以消除超级细菌。

该公司的抗体发现过程为,首先从具有天然抵抗超级细菌能力的患者身体中采集血液样本,然后通过在血液中筛选与细菌毒素具有有效结合能力的抗体,最终将筛选出的抗体的基因序列克隆到生产细胞系中以生产大量抗体。Truong 解释说,这种方法的一个优点是抗体是人源性的。

该抗体目前正在对严重金黄色葡萄球菌感染的肺炎患者进行 III 期临床试验。在初始 I/II 期研究中,AR-301 的安全性和耐药性均表现良好。与未接受治疗的患者相比,接受 AR-301 治疗的患者使用机械通气时间有所减少,此外,治疗组的细菌根除速度更快。

与 Aridis 的方法相似,Sigyn 的产品 Sigyn Therapy 是一种双重功能的血液净化技术,可以看作是血液净化器的 “墨盒(cartridge )”。该 “墨盒(cartridge )” 包含吸附细菌毒素和炎性细胞因子的吸收材料,利用压力差将毒素拉入腔外空间。

Sigyn Therapy 是一种一次性设备,设计用于已在世界各地的医院和诊所安装的透析和 CRRT 机器的基础设施。

据 Sigyn 首席执行官 Jim Joyce 介绍,该技术已在临床前体外研究中进行了评估。2020 年 12 月 1 日,该公司报告了一项体外研究的结果,该研究验证了 Sigyn Therapy 同时降低内毒素和相关促炎细胞因子(包括白细胞介素 - 1β(IL-1B)、白细胞介素 - 6(IL-6)和肿瘤坏死因子 -α(TNF-a))的能力。

目前,Sigyn Therap 正在猪身上进行初步的安全性和耐受性评估,计划转向人体研究。

“血液净化的好处是我们不会将任何东西引入体内,” Joyce 表示。“如果我们可以增加抗生素或其他药物组合以提高治疗效果,那将是双赢的。”

(来源:biospace)

而在最近的一项国际研究中,科学家发现,一种名为 PBT2 的分子(最初被开发用于治疗阿尔茨海默病、帕金森病和亨廷顿病等疾病),可以破坏病原体对常见抗生素的 “防御”。

在小鼠模型中,科学家使用氨苄青霉素联合 PBT2 的治疗方法,恢复了氨苄青霉素治疗被肺炎链球菌感染后形成耐药细菌性肺炎的有效性。

该论文的通讯作者墨尔本大学教授 Christopher McDevitt 表示:“我们知道,免疫系统使用锌离子作为一种天然的抗菌素来对抗细菌感染。因此,我们研发了 PBT2 的治疗方法,利用体内的抗菌锌离子来遏制入侵细菌的抗生素耐药性。这使得耐药细菌对抗生素氨苄青霉素的反应更加强烈,从而恢复了抗生素治疗的效果。

这项发现非常重要,因为抗生素治疗仍然是针对细菌性肺炎的主要治疗方法。McDevitt 表示他们下一步是收集 PBT2 与抗生素结合这种治疗方法的临床试验数据。“我们还希望可以找到治疗其他细菌感染疾病的抗生素 - PBT2 组合,我们的实验说明这种简单的结合疗法是安全的,但是这还需要临床试验的检测。我们现在要做的就是进一步验证和测试。”

参与该实验的格里菲思大学教授 Mark von Itzstein 补充道:“像 PBT2 这种已经通过了临床试验的离子载体对人类是安全的。”

参考资料:

https://www.recce.com.au/index.php/science/mechanism-of-action

https://www.technology.org/2022/01/17/break-down-defences-of-bacteria/

https://www.biospace.com/article/a-perfect-storm-of-superbugs/

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