“我的博士导师 Hoveyda 教授、和我的联合导师 Schrock 教授（2005 诺奖获得者）在过去 25 年里，一直致力于将烯烃复分解用于改善人类生活的方方面面。
这次我们介绍了一种闭环复分解策略，可用于合成任一立体异构形式的三取代大环烯烃 [1]。应用上主要有三个方向：一是可用来制备人工香料；二是能发现和合成药物分子；三是能协助编辑分子骨架。”南大校友、美国马萨诸塞州栗山波士顿学院博士毕业生穆俞诚表示。
图 | 穆俞诚（来源：穆俞诚）最近，其担任第一作者的论文，在 Nature Chemistry 发表。论文题为《用于天然产物合成和骨架编辑的 E - 和 Z -三取代大环烯烃》（E- and Z-trisubstituted macrocyclic alkenes for natural product synthesis and skeletal editing），波士顿学院 Merkert 化学中心菲利波·罗米蒂（Filippo Romiti）教授和阿米尔·H·霍维达（Amir H. Hoveyda）教授共同通讯作者。
烯烃复分解频繁出现的“身影”
作为 2005 年获得诺贝尔化学奖的领域，烯烃复分解一直是化学研究的重要方向之一，并为工业大规模生产和应用作出了重要贡献。
作为自然界中最常见，也是构成生命体最基础的键，碳-碳键的合成一直吸引着化学家的兴趣，而烯烃的复分解的出现，彻底改变了合成碳-碳键的方式。
简而言之，由一个烯烃（C1=C2）和另一个烯烃（C3=C4）出发，烯烃复分解可以使得它们像交换“舞伴”一样，变成了另外的烯烃（C1=C3，C2=C4，C2=C3 和 C1=C4）。
（来源：诺贝尔奖官网）从合成具有不同性能的高分子材料，到制备各式香水中的新型香料，再到生产治疗各种疾病的小分子药物，期间都有烯烃复分解的“身影”。
穆俞诚的博士课题，主要是研究如何用烯烃复分解，去快速、简洁、高效地合成其它途径难以获得的具有抗癌、抗病毒等生物活性的小分子。这涉及到研发新型复分解催化剂和以及增加对反应机理的理解，只有这样才能调控复分解的反应性和选择性。
他说：“在博士前三年，我完成了通过两个用交叉复分解、去合成氰基和氟代烯烃的课题 [2]。之后，我们又希望用关大环复分解、去合成在天然产物和药物分子中极为常见的大环结构。”
12 个原子及以上组成的环叫大环，其结构一直是有机合成中的难题，要想让环的一头和另一头靠近，需要克服很大的能量壁垒，而关大环复分解则能解决这一难题。经过数十年的发展，闭环复分解已经广泛地应用在制药等领域，并且规模已经到达百吨级[3]。
图 | 闭环复分解从实验室到工厂（来源：ACS Org. Process Res. Dev.）2011 年，其所在课题组在 Nature 报道了解决二取代关大环复分解的方法 [4]。但是，三取代关大环复分解一直是未解之题，核心问题在于多取代烯烃的活性较低，这也让交叉复分解变成了主要的反应路径。
如果把复分解比作一群人在握手的话，关大环就像是让他们自己左手握右手，交叉复分解就像是让他们互相握手；由于三取代烯烃“左手握右手”变得更困难，所以“互相握手”变成了主要反应。
而在本次研究里，该团队通过调控原料合理，再加上最近研发的活性更高的催化剂的协助，实现了三取代关大环复分解。
具体来说，他和同事将该方法应用到高生物活性天然产物的合成里，借此合成了具有抗病毒活性的 Fluvirucin 的非天然异构体、以及具有高抗癌活性的海洋大环分子 Dolabelide。在这些合成中，三取代关大环复分解都是合成得以成功的关键步骤。更重要的是，这些合成证明了本次方法的可靠性和实用性。
图 | 高抗癌活性天然产物 Dolabelide（来源：http://www.medslugs.de/E/Ind-SW/Dolabella_auricularia/Dolabella_auricularia_15.htm）
“可能会有人问，我们在十年前就完成了二取代关大环复分解，十年后的今天完成三取代会不会是‘钻牛角尖’地解决了一个不太重要的小问题。其实，三取代和二取代大环烯烃，在自然界中同样很普遍、很重要。但是，三取代的难度却是二取代的很多倍，这导致不少三取代大环的合成效率和选择性都很低。”穆俞诚补充说。
“左手握右手”竞争不过“互相握手”
在他加入小组之前，该课题就已经开始。一开始计划做天然产物全合成，当时该团队认为既然三取代关大环复分解这么困难，那么不如利用天然产物本身的稳定性来帮助复分解。
由于含有大环的天然产物在自然界中已经广泛存在，因此理论上关环过程会很轻松。但其风险在于，课题组对关环复分解的产率和选择性并非绝对有把握。而且，即使成功也不代表同样的条件能用到其他合成里。
后来，他们下定决心要把课题从一个分子的合成，变成具有普适性的三取代关大环复分解的方法研究。有机方法学研究的特殊之处在于，不能局限在一两个成功案例上，而是要具有很广的底物范围、以及简单可行的反应条件，从而让其他学者也愿意用这种方法。
由于之前负责该课题的组员毕业，穆俞诚在 2019 年加入研究。他之前的两个课题都是关于方法学的研究，故其希望找到一个三取代关环复分解的普适解决办法。
为此，他借鉴了该团队里另一支分组的关于三取代交叉复分解的论文 [5]。后经不断的尝试，他终于找到了一个合适的方法，其关键在于必须“反常识”地使用一个三取代烯烃加上二取代烯烃，而非以往研究中的二取代烯烃加上单取代烯烃。
他指出：“当然，这离不开我们团队和 Schrock 教授团队在过去的 25 年里开发的具有高活性的催化剂的帮助。因为，如果催化剂活性不够，‘左手握右手’还是竞争不过‘互相握手’，或者就没有‘握手’的发生。”
找到合适的方法后，他将其应用在具备大环结构的、高生物活性天然产物 Fluvirucin 和 Dolabelide 的合成上，并借此验证该方法的普适性。
（来源：Nature Chemistry）“这一部分在论文里篇幅不大，却需要付出很大的人力物力，在此我特别需要感谢我的好伙伴们。”其表示。
而具体到开头提到的应用上：
在人工香料的制备上，现代香水的发展对新型香料需求很大，而许多的大环化合物恰是很好的香料。研究中，课题组合成的部分产物具有很独特的香气，故可用于香料的发现；
在发现和合成药物分子上，对于具有高生物活性比如抗肿瘤和抗病毒小分子的制备，大环结构是这些分子中非常常见的结构，因此和该领域的契合度较高；
在协助协助编辑分子骨架上，绝大多数的分子都是三维的，而其结构又对生物活性和物理化学性质有很大的影响。因此就大环结构而言，多一个原子和少一个原子，则可能在性质上“谬之千里”。而此次方法可帮助合成不同环大小、不同选择性的大环，由此开发出不同骨架的化合物。
“能致力于缓解病人痛苦，让我觉得很幸福”
接下来，穆俞诚打算将本次方法用到更多合成中，并将学到的复分解知识用于其他课题。所有领域的发展都是循序渐进的，向自然母亲学到的知识也是一点一点累积的。
在研究 Dolabelide 的过程中，课题组用一整年时间完成了前 38 步的合成，其中包含想要验证的三取代关大环复分解。但是，在脱去保护基反应的这一最后步骤，全合成却失败了，并且跟复分解反应没有关系。
为了完成全合成，他从头开始、重新安装另一种保护基，又耗时半年才成功合成了这一天然产物。他说：“所以，合成化学真的是一个很具挑战性又具有吸引性的学科，成功的那一刻感觉很美妙。”
据介绍，穆俞诚是江苏泰州人，本科毕业于南京大学。他说：“在南大，我遇到了恩师史壮志教授，他和课题组成员向我打开了有机化学的世界。我是史老师的前几个学生之一，彼时史老师刚从德国留学归来，经常跟我们一起在实验室待到深夜。这一段经历让我爱上了科研，到本科毕业时我已经发表了三篇 SCI 文章，并且本科毕业论文被评上了江苏省毕业论文一等奖。南大也给了我很好的学习机会，当时我被选进基础学科拔尖人才计划，不仅有科研上的支持，也给了我出国交换的机会。”
本科毕业后，他来到美国读博，加入波士顿学院 Merkert 化学中心阿米尔·H·霍维达（Amir H. Hoveyda）教授课题组。第一年的学习过程不是很适应，因为化学不仅是一个实验学科，对于理论基础知识的掌握也很重要。
“开组会的时候，所有新人都被要求上黑板，画人名反应的机理，当时被挂在黑板上的感觉挺难堪，也激励了自己一定要把基础知识学好的决心。”他说。
好在得益于本科的科研经历，实验上手倒是比较快，博士毕业时其已发表 10 篇论文，有几篇发在 Science、Nature Chemistry、JACS 和 ACIE 等顶刊。他说：“我觉得我是一个很幸运的人，能够有机会站在‘巨人’的肩膀上，我的导师 Hoveyda 教授不仅在化学上、也在科研哲学和心态调节上，给了我很大帮助。”
在其博士的最后两年，新冠疫情袭击全球，人们盼望能出现一款药物来治疗这种疾病，陆续也有各种药物出现。
而这些药物都是由合成有机化学家参与发现的小分子药物，都在实际地拯救着病人的生命。所以，毕业后的穆俞诚选择来到业界。
目前，他在美国百年生物制药企业——百时美施贵宝（Bristol Myers Squibb）担任研究员，主要负责通过药物化学研发新型小分子抑制剂，以及设计和合成有高抗癌活性的小分子，用计算化学的手段来加速药物研发的过程。
他说：“我知道我一个人的力量是有限的，药物研发需要大量的人力和财力。但是，在我学习了多年知识之后，只要能对治疗人类疾病有帮助，哪怕能有一点知识能让病人痛苦得以缓解，我会觉得我真的很幸福。”
