中美芬三国合作发现新的癌症扩散方式:证明单个细胞向较软环境迁移的能力,让细胞导向机制得以明确

中美芬三国合作发现新的癌症扩散方式:证明单个细胞向较软环境迁移的能力,让细胞导向机制得以明确
2022年08月14日 18:02 麻省理工科技评论

英国作家罗伯特·扫塞(Robert Southey)曾写过一个名为《三只小熊》的故事,“一位名为 Goldilock 的金发女孩不小心闯进熊屋,把厨房食物一扫而光,然后躺在熊的床上睡着了。在这里,每个熊都有自己的偏好的床、食物和椅子。在偷吃过三碗粥、偷坐过三把椅子、偷躺过三张床后,金发姑娘觉得不太冷或不太热的粥最好、不太大或不太小的床和椅子最舒适。有一天,三只熊回来了,金发女郎的幸福生活一去不返......

由于该故事在不同文化中都很流行,同时‘恰到好处’的概念也很容易理解,因此衍生出‘金发姑娘原则’、‘金发女孩效应’,并被用于发展心理学、生物学、天文学、经济学和工程学等[1]。”

同样的,人体该硬的地方硬,该软的地方软,那么是否也适用于“金发姑娘原则”?西安交通大学生命科学与技术学院教授林敏和合作者的一项研究,也运用了这一原则。

图 | 林敏(来源:林敏)

他说:“目前,肿瘤转移仍是患者康复效果较差的主要原因。而我们这项工作有助于揭示为何不同类型的肿瘤、会向不同组织进行转移,即是否与不同组织的硬度相关。此外,如果细胞黏附分子踝蛋白,是影响细胞迁移的重要分子,那么就有希望基于踝蛋白蛋白开发相应的靶向治疗药物。”

最近,其所在团队联合美国明尼苏达大学、芬兰图库大学、美国华盛顿大学圣路易斯分校等单位,首次发现 U-251MG 神经胶质瘤细胞与神经细胞轴突末端生长锥,具有明显的“负趋硬性(Negative durotaxis)”行为。

图 | 细胞负趋硬性(Negative-durotaxis)现象(来源:Nature Materials)

审稿人评价称:“这项工作发现了细胞有向迁移的全新模式,在相关领域存在巨大的潜在影响。同时,作者通过简单的力学理论完美地解释了这一新现象,为负趋硬性现象提供了相对令人信服的证据。此外,还提出了一个更完整的理论框架,以用于直接研究趋硬性。”

为探究疾病发生和发展机制提供理论依据

细胞是人体组织和器官的基本组成成分,是人体进行生命活动的基本功能单位。它对细胞外微环境的生理响应,是细胞发挥其生物学功能的重要基础与前提条件。

例如:心肌细胞和心肌成纤维细胞在心脏舒张、收缩过程中,受到周期性的拉应变刺激;血管内皮细胞在血液流动过程中,会受到流体剪切力作用;成骨细胞在机体运动过程中,会受到压力等。

细胞的微环境则较为复杂,主要包含生化微环境和物理微环境等。随着生物力学与力生物学的发展,细胞力学微环境对细胞生理行为的影响逐渐受到广泛关注。

人们发现,细胞外基质弹性、粘弹性及粘塑性等力学特性,均能显著影响细胞的铺展、增殖及分化等生物学行为。

而生物体疾病的发生和发展,也常常伴随着细胞外基质力学特性的非正常变化。例如我们常说的组织纤维化,或大家耳熟能详的肝硬化等。

因此,研究细胞如何响应细胞外基质力学特性、及其潜在的分子机制,是当前生物医学及生物学界迫切需要解决的科学问题之一。

在人体中,由于不同组织及器官的硬度不同。因此,不同种类的细胞所感知到的弹性微环境的硬度范围存在较大差异。

例如:最软的肺部和脑组织的杨氏模量只有约 102Pa,肌肉组织的杨氏模量约为 104Pa,而最硬的牙齿和骨组织的杨氏模量可达到 109Pa。

此外,相邻组织及器官的硬度通常不同,因此在相邻组织之间会形成硬度梯度区域。例如,肌腱-骨组织界面存在着剧烈的硬度变化区域,在几百微米长度内,硬度值可从 0.45GPa(肌腱)升高到 20GPa(骨)。

(来源:Nature Materials)

最近有研究表明,即使在同一组织内部,也存在硬度梯度区域。例如,利用原子力显微镜技术,人们探测到发育中的非洲爪蟾脑组织内,存在硬度梯度约为 2Pa/μm 的硬度梯度区域。

除此之外,在人脑、大鼠小脑和小鼠脊髓中,均发现了硬度梯度区域的存在。譬如,小鼠脊髓中的灰质区域(400Pa)通常比白质区域(200Pa)硬,进而形成 1~2 Pa/μm 的硬度梯度区域。

而基质硬度梯度可对细胞正常生理、及病理行为产生影响,包括干细胞的分化、神经元的生长及发育、肿瘤细胞的增殖及迁移等。

大量研究已经证实,在硬度梯度基质上培养的细胞(比如成纤维细胞 3T3 fibroblasts、乳腺癌细胞 MDA-MB-231),倾向于迁移到硬基质,这被称之为“趋硬性(Durotaxis)”。

研究团队通过硬度梯度材料构建、细胞生物学实验、力学模型的建立,揭示了踝蛋白力致构象变化介导整合素黏附强化效应,是细胞产生“趋硬性”与“负趋硬性”机制的理论解释。

在不同细胞感知和响应细胞外基质力学的特性差异上,此次工作揭示出一种分子机制,为探究疾病的发生和发展机制提供了理论依据。

近日,相关论文以《细胞定向迁移到较软的环境》(Directed cell migration towards softer environments)为题发表在 Nature Materials 上 [2]。

图 | 相关论文(来源:Nature Materials

芬兰图尔库大学生物科学中心阿列克西·伊索穆尔苏(Aleksi Isomursu)、美国明尼苏达大学化学系朴根英(Keun-Young Park)、明尼苏达大学生物医学工程系侯杰(音,Jay Hou)、西安交通大学仿生工程与生物力学研究中心助理教授程波担任共同第一作者。

西安交通大学生物医学工程系教授林敏、美国明尼苏达大学化学系教授马克·D·迪斯蒂法诺(Mark D. Distefano)、芬兰图尔库大学生命技术系教授约翰娜·伊瓦丝卡(Johanna Ivaska)、明尼苏达大学生物医学工程系教授大卫·J·奥德(David J. Odde)担任共同通讯作者。

跨越三大洲、三个国家的研究

据介绍,很多实验室包括林敏自己之前的实验都发现,不少种类的细胞在具有硬度梯度的基质上,倾向于由软基质向硬基质迁移,即“趋硬性”。

后来,合作者芬兰图尔库大学生命技术系教授约翰娜·伊瓦丝卡,发现神经胶质瘤细胞能由硬基质向软基质迁移后,大家感到非常惊讶。

随后觉得这是一个重要的发现,因为神经胶质瘤细胞的所处力学微环境,正是较软的力学微环境。因此,揭示这一机制,很可能为人体中不同组织部分癌症的发生发展提供理论依据。

(来源:Nature Materials)

接下来是首次尝试揭示机制。有了这个有趣新颖的现象,该团队想揭示导致细胞呈现截然不同的移动趋势的分子机制到底是什么?

随后通过实验发现,在 U251MG 神经胶质瘤细胞中,不同硬度基质表面细胞内典型的力敏感蛋白(FAK、YAP 等)并无明显变化。

这时,他们意识到 U251MG 神经胶质瘤细胞,可能存在与其他种类细胞完全不同的、感受细胞外基质硬度变化的途径。

然后是再次明确方向。除了此次团队发现 U251MG 神经胶质瘤细胞外,文献也报道在神经细胞生长锥的独特的结构中,也会产生向软基质偏转,类似于“负趋硬性”。

那么,U251MG 神经胶质瘤细胞与神经细胞生长锥产生类似行为的分子机制是否具有共性?这很快成为接下来的主要探讨方向。

最后,他们成功了揭示这一机制。其实,从力平衡的角度很容易就能理解细胞的迁移过程:即在梯度硬度表面上,当细胞前端和后端的收缩力达到平衡的时候,细胞就会停止迁移。

大多数细胞之所以会从低硬度往高硬度迁移,是因为随着硬度的增加,细胞前端(接触在高硬度区域)的收缩力会不断增加,进而驱动细胞往高硬度方向迁移。

而细胞之所以会往中间硬度迁移,便是因为前面提到的“负趋硬性”,因此它会在中间硬度的位置处会出现最大的收缩力。当然这只是理论假设,那么这一假设是否具有生物学意义?研究人员认为是有的。

因为,在细胞感知基质硬度方面,细胞黏附具有重要作用。而在整合素(连接细胞与细胞外基质的力敏感受体)的受力过程中,踝蛋白的结构域会被打开,从而募集纽蛋白,进而实现力敏感的粘附强化过程。

通过实验和力学模型,课题组明确了细胞黏附分子(踝蛋白)的敲除,能使“趋硬性”细胞变为“负趋硬性”细胞。

同时,黏附蛋白介导的细胞黏附增强过程,会让细胞黏附分子的受力逐渐增加,进而让细胞牵张力也逐渐增加,这会导致整体细胞力学平衡状态改变,从而引起细胞迁移方向的变化。至此,该团队通过理论和实验,成功证明了这一分子机制。

(来源:Nature Materials)

将继续探讨分子机制、及其和肿瘤进展的关系

此次联合小组中的成员,分别来自三个大洲的芬兰图库大学、美国明尼苏达大学及华盛顿大学、中国西安交通大学和南京航空航天大学。

林敏说:“每次我们针对某个问题进行讨论,现场都十分热烈,因为有来自各个领域的专家学者:专长领域包括生物材料制备、分子生物学、生物力学建模等。”

除了本次课题,每次开会他们往往能演化出其他很有趣的方向,这也是交叉研究的好处,能让大家产生思维的碰撞。

在论文发表后的后续研究中,课题组还发现即使是乳腺癌细胞,它的不同种类的亚型也会呈现不同的迁移类型。

比如说,目前他们发现其中一种类型乳腺癌细胞,既不呈现传统的“趋硬性”、也不具备论文里的“负趋硬性”,这是一个很有趣的现象。因此,该团队准备继续探讨其分子机制、以及和肿瘤进展的关系。

参考资料:

1.https://zh.wikipedia.org/zh-tw/%E9%87%91%E9%AB%AE%E5%A7%91%E5%A8%98%E5%8E%9F%E5%89%87

2.Isomursu, A., Park, KY., Hou, J. et al. Directed cell migration towards softer environments. Nat. Mater. (2022). https://doi.org/10.1038/s41563-022-01294-2

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