业内普遍认为，继小分子化药和抗体药之后，核酸药物有望掀起“第三波创新药研发浪潮”。
近年来，核酸药物进入快速发展期，上市药物数量呈逐年递增趋势。据 Frost & Sullivan 统计，目前，全球获批上市的核酸药物共 16 款，包括 14 款小核酸药物（其中 3 款已退市）和 2 款 mRNA 疫苗。
其中，渤健与 Ionis Pharmaceuticals Inc. 开发的反义寡核苷酸药物 Nusinersen 是全球首个用于治疗脊髓性肌萎缩症的药物，2021 年全球销售额接近 20 亿美元（19.51 亿美元）。这也是当前销售额最高的寡核酸药物。
“在小分子和大分子药物之后，核酸药物行业大体经历了十几年的发展，期间积累了很多科学和产业经验。近 5 年来整个核酸药物行业真正开始发展起来，不过领域内仍然有很多未解难题。我们非常看好这一领域的发展潜力，希望搭建世界级的核酸创新药平台，逐步解决核酸药物在科学技术层面的瓶颈，开发出创新型的核酸药物。”大睿生物联合创始人史艺宾告诉生辉。
▲图|大睿生物联合创始人兼 CEO 史艺宾（来源：受访者提供）史艺宾毕业于复旦大学生物学专业，在中美生物医药生态圈拥有超 10 年投资管理经验。她曾在 ZS Associates Consulting 为多家跨国制药企业和医疗器械企业制定市场及销售策略，并加入罗氏制药亚太区负责肿瘤业务产品管线策略。创立大睿生物之前，她在礼来亚洲基金从事中国第一批创新药独角兽生物医药公司的投资、孵化、加速、和战略管理工作，亲身经历并推动了中国生物医疗产业尤其是创新药领域最大一波发展浪潮。
2021 年，出于对核酸药物领域的长期看好，史艺宾联合创办核酸药物初创公司大睿生物（Rona Therapeutics）并担任 CEO。该公司目前主要集中开发 siRNA 小核酸药物，重点布局了代谢、中枢神经系统以及眼科疾病。其中，针对代谢相关疾病的肝靶向 siRNA 管线进展最快，明年多个核酸分子将会进入到临床研究阶段。
今年 4 月，该公司刚刚完成了礼来亚洲基金、招银国际等投资的 3300 万美元 A 轮融资。预计今年底可能会开启下一轮融资，顺利从前期孵化进入到高速成长的新阶段。
已搭建多个技术平台，预计明年核酸产品进入临床
大睿生物于 2021 年落地于张江药谷，目前公司的技术团队在核酸制药领域拥有 10 年以上的丰富经验，在中美两地都有深度参与创新性核酸项目的经历，在搭建核酸递送和修饰平台上有成熟的落地经验，曾推进过多个项目的临床前开发工作。
“创始人团队成员在技术、运营、资金和资源方面相互补、各司其职，公司在成立初期阶段就已经搭建好了技术平台和体系。在核酸制药领域，技术平台的搭建非常关键，这是产品管线开发和治疗潜力的‘基石’，能够更快速高效推进产品到达关键里程碑。”史艺宾说。
根据官网的信息，大睿生物已经自主搭建了 RazorTM 研发平台，涵盖核酸化学、生物科学和生物信息学三个核心模块。核酸化学平台整合了核酸药物开发非常关键的环节，包括化学修饰以及肝靶向和非肝靶向递送技术；生物信息平台建立在高算力化学计算和基因数据库基础之上，旨在更高效推进核酸药物开发，其中最核心的一点是找到最合适 siRNA 开发的靶点库；生物科学平台借助对靶点生物学机理和疾病生物学的深入理解尽可能发掘一些创新性靶点。
▲图 | RAZOR 技术平台（来源：大睿生物官网）今年 7 月底，该公司与赛诺菲达成战略协议，获得了后者小核酸药物平台化学修饰和递送平台的全球独家授权以及 4 个临床前候选药物；赛诺菲则获得该平台后续开发针对神经和肌肉候选药物的独家购买权。
“我们自建的平台与赛诺菲授权的技术平台非常互补，尤其是在核酸成药关键的化学修饰环节。赛诺菲的平台拥有一些非常关键和独特的化学修饰手段，在肝靶向和非肝靶向递送上能够达到更好的疗效。基于自研和引进的平台，公司计划开发出真正具有显著差异化的候选药物，包括创新型的递送系统和创新的靶点。”史艺宾补充道。
史艺宾告诉生辉，大睿生物正在快速成长，产品管线进展也比较快。现在，公司共开发了 7 条管线（不包括从赛诺菲引进的 4 个未知靶点候选药物），已经确定了一些临床前候选分子且在进行 IND 申报工作，预计公司明年会有更多分子进入到临床开发阶段，并成为一家处于临床阶段的 Biotech 公司。
基于其现有的递送体系，该公司的布局方向是基于肝靶向递送的代谢性疾病、基于非肝靶向递送的中枢神经和眼科疾病。其中，重点布局方向为代谢性疾病，进展也更快，5 条为代谢性疾病核酸药物，明年针对代谢性疾病的核酸候选分子可能会进入到临床研究阶段。中枢神经和眼科疾病还处于早期探索和验证阶段。
长期看好核酸药物发展，计划解决领域内的 5 个核心问题
传统药物通常将“蛋白”作为药物靶点，这需要找到可靶向致病蛋白的活性口袋。然而，现实是与人体疾病相关的致病蛋白中，大约超过 80% 的蛋白无法通过小分子药物和生物大分子靶向，属于“不可成药”靶点。
（来源：光大证券研究所）
“RNA 是连接基因与蛋白质的重要桥梁，因此核酸药物形式对‘不可成药’靶点具有一定优势。其既不受自身结构制约，有望打破‘难以成药性’，同时还能进一步拓宽靶点范围，甚至打破‘不可成药性’。我们希望通过对组学和靶点生物学特性的深入理解，破解‘不可成药’靶点，真正开发出药效更佳的核酸药物。”史艺宾说。
根据 Evaluate Pharma 和 BCG 的分析，2024 年全球小核酸市场规模将会达到 86 亿美元，预计 2018 年到 2024 年的复合年均增长率将达 35%。视线转回国内，根据光大证券的分析报告，国内核酸药物行业将进入快速成长期，预计 2034 年核酸药物市场空间约为千亿级别。
史艺宾指出，无论是从核酸药物本身的优势来看，还是从市场发展空间来看，我们都长期看好核酸领域的潜力和价值。
不过，每一项新技术从发现到临床应用，通常需要历经 10-20 年甚至更长时间试错、改进、发展及验证，最后获批上市。比如说，RNAi 从 1998 年被发现再到 2018 年全球首个 siRNA 药物获批上市经过了 20 年，mRNA 从 1961 年被发现到 2021 年首个 mRNA 疫苗获批上市经历了 60 年。
▲图|核酸药物行业关键里程碑事件（来源：Frost & Sullivan 分析报告）“整体来看，核酸药物行业处于早期阶段，一方面，领域内还有很多未知，更多潜力有待释放；另一方面，行业内同样有很多核心问题尚待改进和解决，需要不断取得突破。目前这些核心问题还处于科学探索的初期阶段。”史艺宾说。
“核酸药物创新过程就像一个铁人五项接力。”史艺宾从 5 个方面如是说。首先是靶点选择，需要深入理解靶点的生物学机制，找到真正适合开发 siRNA 等核酸药物的创新性靶点；然后是肝靶向递送，进一步最大化肝靶向递送的潜力，在肝靶向平台上研发更多高价值的 siRNA 产品；化学修饰也是核酸药物开发的关键，团队计划基于核酸化学平台研发拥有自主知识产权的原创化学修饰方式，提高核酸药物分子的药物特性；第四是递送体系，他们计划通过自研+合作方式探索肝外靶向递送蓝海；最后，计划构建核酸产业生态圈，与合作方开发具有真正技术性、平台性突破的核酸生产方式，提高生产效率，降成本、更环保绿色。
史艺宾指出，站在这个时间节点，我认为在这 5 个问题上持续取得突破是核酸药物进一步释放潜力的方向所在，也会是我们真正展望核酸产业下一个 10 年甚至 20 年的关键和机遇。
未来 3-5 年，我们希望大睿生物成为一家具有生态效应和规模效应的核酸制药公司。一方面，通过自研+合作方式继续拓展核酸药物形式，包括拓展递送系统、不同的核酸药物形式；另一方面，还计划在研究和转化层面探索更多合作，尽快推进核酸药物进入临床、验证疗效。”史艺宾总结道。
参考资料：
1.https://pdf.dfcfw.com/pdf/H3_AP202112301537456364_1.pdf?1640856419000.pdf
