普林斯顿中国博士生揭示进化守恒性质的代谢原理,将给酿造工业带来启示

普林斯顿中国博士生揭示进化守恒性质的代谢原理,将给酿造工业带来启示
2022年09月29日 16:26 麻省理工科技评论

她叫萧天下,是一位天津姑娘,也是耀华中学五年制实验班 2013 届毕业生。其本科毕业于加州大学伯克利分校,目前在普林斯顿大学化学系读博。

近日,她担任一作的新论文发表在 Nature 子刊上。简单来说,该研究是把旧知识拆开重解,借此达成多个“首次发现”。

在给研究立题之前,萧天下先做了一个思想实验,即:假如酒精可以自由扩散跨细胞膜,那酵母发酵产生的酒精,一定可以自由回到细胞内。

同时,这项思想实验挑战了“双期增长”的传统观点。其重点在于,如何用化学生物方法跟踪酒精的去向,以及如何让该发现增进人们对于满溢代谢的理解。

而且,萧天下一直很感兴趣的是,代谢小分子到底如何促进了线粒体和细胞质之间的生化反应的协作。此次研究后期,她利用所在实验室此前建立的原养型酵母基因敲除菌株库,借此探索发现生物酶是乙醇作为线粒体碳源的必要基因。

于是,其第一次用化学生物方法(同位素标定+ UPLC/MS)证明:乙酰辅酶 A 水合酶是乙醇碳源进入酿酒酵母线粒体中的必要基因。

回首看来,该工作既解决了此前领域内存在的缺漏,也让人们对线粒体内生物酶的功能有了进一步理解。

“其实,对一个已在课本上存在多年的现象进行研究时,心情一直很忐忑,生怕错漏了一步,以至于不能更好地让读者信服。”萧天下说。好在研究顺利完成,论文也如期发表。

近日,相关论文以《葡萄糖通过发酵酵母中排出的乙醇为三羧酸循环提供食物》(Glucose feeds the tricarboxylic acid cycle via excreted ethanol in fermenting yeast)为题,发表在 Nature Chemical Biology 上[1],萧天下担任第一作者,普林斯顿大学化学系约书亚·D·拉比诺维茨(Joshua D. Rabinowitz)教授担任通讯作者。

图 | 相关论文(来源:Nature Chemical Biology

提及审稿人的评价,她说:“看完审稿人的第一轮评论,我的内心写照是:受宠若惊。让我最开心的的一点是,三位审稿人都肯定了这项研究对于满溢代谢的重要贡献。”

对于研究过程,她说一个重要步骤在于,如何跟导师“吵架”。读博第一年,她分别轮转了两个实验室之后,并和两位导师单独沟通后,才正式加入现在的实验室。接着,便开始寻找论文课题。

刚进组的时候,由于生物能源的项目上只有她,所以跟着导师一起摸爬滚打找课题。有趣的是,此项研究的初步重要结果,尽管是在开题答辩前做出来的,但并没有写在开题答辩里面。

主要原因在于,导师对她的初步结果提了很多疑问,针对此她当时并不能很快地解决。

另外,她做出的实验设计非常直观、且易于操作,但逐步补充逻辑又需要时间,所以这项研究一直处于半保密阶段。说到这里萧天下表示:“我觉得非常重要的一点就是,要对导师的指导进行辩证思考,不能一味盲从。”

读博第一年暑假,她带了一位普林斯顿大学的本科一年级学生(俗称“小本”)做研究。读博第二年,除了写开题答辩以外,还和“小本”同学分头尝试了很多小实验来挖课题。

在衡量一些课题之后,他们最终选定此次课题。在疫情之前,主要由“小本”同学主导实验观察、萧天下负责分析总结。

疫情来临的那个春天,“小本”同学恰好在德国交换,美国也是全方面封禁三个月,这导致项目一度被搁置。

之后,由于跨国医疗保险骤停的原因,“小本”同学不得不回到俄罗斯进行远程学习,结果直到毕业,都没能回到普林斯顿校园。

那时,萧天下基本是白天能去实验室就去实验室,傍晚处理数据之后,给在其它时区刚起床的“小本”同学发过去。第二天早晨起来,他们接着用邮件讨论。

“能稳稳地从头做到现在,我十分感激自己多年来培养的时间管理和多线程工作的习惯。”萧天下表示。

对于该成果的应用前景,其表示最直观的可能是将给重修高中课本带来很大帮助。另外,她也希望该工作能给生物能源比如乙醇和酿造工业带来启示。

而在此次论文的终稿定版之前,萧天下其实内心很纠结,有次半夜睡不着觉,给实验室的一位博士后打电话讨论,讨论的结果却是“周五晚上约饭散心”。但可能最难忘的事情,就是受疫情影响,导致实验完全搁置,同事们也都因此非常紧张。

“那时我也很纠结,但是基于多方考虑后并没有回国,而是藉由 19-20 届普林斯顿学生学者联合会宣传部部长的身份,先后为武汉与普林斯顿的医院物资采购、捐赠和文字通稿,做了自己能做的贡献。这段经历也帮助我在疫情完全爆发后,仍能稳定心态、努力研究,做好自己能做的事。”她说。

基于这一课题,她和合作者还做了其他实验,即考虑了酵母代谢循环和细胞器,基于满溢代谢现象上的协作,为第三作者主导的基于 Crabtree-negative 和 Crabtree-positive 酵母菌株的相关发现做出了重要的模型基础。目前,相关论文正在投稿中。

能在今天成为一名科研人员,还要从萧天下的高中时代说起。那时,凭借参加生物奥林匹克竞赛的机缘(后由“千分考”保送复旦),其确立了本科打算学习生物的想法。

当时,她获得了不错的出国留学机会。几番衡量之后,决定去加州大学伯克利分校开阔眼界,后就读于该校的自然资源学院。

在伯克利分校读书时,她同时进修了自然经济与政策专业和营养与毒理学专业。在美国大学先修课程考试化学满分的助力下,第一年修完了全部基础有机化学课程,第二年通过学校优秀生研究项目,跟随美国国家院士、沃尔夫奖获得者约翰·E·卡西达(John E. Casida)教授进行独立研究。

本科第三年,其完成本科荣誉学位的论文答辩。当时,她的课题关注点在农药安全上,即关注合成四元杂环化合物、并确定它的酶抑制作用。

“说起来很有趣的一件事是,我在 Professor Casid 的实验室时,由于是唯一一位在做实验研究的学生,很多技能都要自行从零开始学习。幸好获得了当时核磁中心的工作人员的帮助,也藉由质谱中心做了一些对小分子有机磷的裂解分析。”其表示。

另外,世界研究型大学联盟短期暑研项目,也丰富了其本科经历。大一暑假时,其交换到北京大学进修国际关系和中国经济学。大三暑假,她来到苏黎世理工学院学习食品供应链。她说:“这段经历也间接地鼓励了我去进行合成生物学相关的基础研究和工业探索。”

来到普林斯顿大学读博之后,萧天下更多关注化学和生物的知识学习,以及对于量化方法的进一步学习。虽然是化学院的学生,但藉由学院允许的选课自由,其得以在应用数学学院学习数值分析方法,也可以去蹭一节大牛教授的图论基础课。

2021 年暑假,基于对食品科学的兴趣爱好,她在普林斯顿大学孵化器组织了一个创业项目,这极大地增进了其对创业创投的兴趣,并和风投资本有所接触。或许,萧天下有望在博士毕业后走上一条创业之路。

参考资料:

1.Xiao, T., Khan, A., Shen, Y. et al. Glucose feeds the tricarboxylic acid cycle via excreted ethanol in fermenting yeast. Nat Chem Biol (2022). https://doi.org/10.1038/s41589-022-01091-7

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