认知下降速度减缓27%,卫材/渤健第2款AD药物临床Ⅲ期结果积极,有望明年获批上市

认知下降速度减缓27%,卫材/渤健第2款AD药物临床Ⅲ期结果积极,有望明年获批上市
2022年09月29日 16:26 麻省理工科技评论

据世界卫生组织统计,目前全球范围有超 5500 万人患有阿尔茨海默病(AD),预计到 2050 年,患者的数量可能将会增长至 1.4 亿人。

作为一种常见的神经系统退行性疾病,阿尔茨海默病患者临床症状表现为认知障碍、记忆失衡以及行为异常等,但是该病发病较为隐匿且早期诊断困难,对全球公共卫生系统造成了沉重的社会和经济负担。

就现阶段而言,阿尔茨海默病的发病机制仍然没有形成定论,主流观点认为其病因为β-淀粉样蛋白沉积造成神经元的大量死亡所致。临床方面,药物开发的难点也是在于其复杂的病理学,截至目前仍然没有治疗阿尔茨海默病的特效药物面世。

9 月 28 日,卫材(Eisai)和渤健(Biogen)联合宣布,其开发的阿尔茨海默病治疗药物(Lecanemab)的 Ⅲ 期临床试验结果积极:18 个月的治疗周期中病情发展减缓了 27%。值得一提的是,这是全球首款在最后临床试验阶段中仍然具有明显抑制阿尔茨海默病病情发展的药物。

▲图|Lecanemab 药物Ⅲ期临床试验结果公布(来源:卫材官网)

认知下降速度减缓27%,临床数据为淀粉样蛋白假说提供有力支撑

据了解,Lecanemab 是卫材渤健联合开发并商业化的一款用于治疗早期阿尔茨海默病的人源化单克隆抗体,其主要靶向 β 淀粉样蛋白的各种聚集体,包括寡聚体、原纤维和纤维等。

去年 6 月,FDA 授予了 Lecanemab 药物突破性疗法认定。

去年 9 月,基于 Lecanemab 药物在 Ⅱb 期临床试验研究中的临床、生物标志物以及安全性数据,卫材渤健向 FDA 提交了该药物的生物制剂许可申请(BLA)。

据了解,针对 Lecanemab 药物的 Ⅱb 期临床试验招募了 856 位早期阿尔茨海默病患者,研究了 Lecanemab 治疗对降低β-淀粉样蛋白和认知下降的影响,结果表明,在该药物的治疗下患者大脑 β 淀粉样蛋白斑块持续减少,起到一定的症状缓解效果。

与此同时,一项名为“Clarity AD”的验证性 Ⅲ 期临床试验也在开展中,FDA 同意 Clarity AD 试验结果可以作为验证 Lecanemab 临床疗效的证据。

去年 12 月,Lecanemab 药物获得 FDA 快速申请通道;今年 7 月,FDA 授予 Lecanemab 药物优先审评资格。

今天,两家公司联合宣布,Lecanemab 治疗阿尔茨海默病的 Ⅲ 期临床试验研究达到主要终点和所有次要终点。积极的临床试验结果不但增加了这款药物获批上市的机会,同时也为广大阿尔茨海默病患者带来福音。

据悉,这项名为 Clarity AD 的验证性Ⅲ期临床试验研究共招募了 1795 位早期阿尔茨海默病患者,这是一项安慰剂对照、双盲、平行组随机临床试验研究,所有患者被随机分为 Lecanemab 组和安慰剂组,其中,Lecanemab 组每两周注射 10 mg/kg 的药物。

据已公布的 Ⅲ 期临床数据,使用 CDR-SB(临床痴呆症评级-总和)进行测试,相较于安慰剂,Lecanemab 药物在 18 个月的治疗后,早期阿尔茨海默病患者认知下降速度减缓了 27%,p 值仅为 0.00005(描述随机事件发生可能性大小的数值),具有显著统计学差异,达到了Ⅲ期临床试验的主要终点。与此同时,所有次要终点也达到显著性差异,p 值均小于 0.01。

CDR-SB 是一种用于量化阿尔茨海默病症状的各种严重程度的数字量表,也被用作评估针对阿尔茨海默病早期治疗药物疗效的重要指标。

▲图|美国肯塔基大学医学院神经内科系主任 Gregory Jicha 教授(来源:University of Kentucky)

“目前,我们从 Ⅲ 期临床试验结果中看到,经过治疗后的早期患者认知能力下降的速度总体上降低 27%,相当于大约八个月的‘生活质量延长或疾病状态减缓’。”这项临床试验的首席研究员、美国肯塔基大学医学院神经内科系主任 Gregory Jicha 教授说道,“就像早在 70 年代我们在乳腺癌治疗领域所开展的开创性研究一样,如今我们已经在癌症领域取得了长足的进步,同样的,我们也可以在阿尔茨海默病治疗领域实现这样的目标,而这,仅仅是个开始。”他补充说。

除此之外,此次 Ⅲ 期临床数据表明,β-淀粉样蛋白减少的程度与 ADCOMS(阿尔茨海默病综合评分)、CDR-SB(临床痴呆症评级-总和)以及 ADAS-cog(阿尔茨海默病评估量表-认知分量表)的临床下降较慢相关,这也为阿尔茨海默病发病机制的 β-淀粉样蛋白假说提供了有力支撑。

安全性方面,Lecanemab 组患者的淀粉样蛋白相关影像学异常水肿/积液(ARIA-E)和脑微出血、脑大出血和浅表铁质沉着症(ARIA-H)的总体发生率为 21.3%,安慰剂组患者为 9.3%。总的来说,Lecanemab 的 ARIA(ARIA-E 及 ARIA-H)发生率符合预期。

就目前而言,两家公司只披露了Ⅲ期临床试验研究结果的部分细节,更详细的结果计划将在 11 月 29 日举办的阿尔茨海默病峰会上进行全面介绍。

对于此次Ⅲ期临床试验结果,国际阿尔茨海默病协会(ADI)称该项试验的积极数据是“迄今为止治疗阿尔茨海默病临床试验中最令人鼓舞的结果”。

▲图|卫材首席执行官内藤晴夫(来源:公司官网)

“阿尔茨海默病不仅给患者和他们的家庭带来巨大灾难,而且还对社会产生大量负面影响,比如生产力下降、社会成本增加和疾病相关焦虑。治疗和治愈阿尔茨海默病不仅对患者个人还将对整个社会产生积极的影响。针对 Lecanemab 药物的Ⅲ期临床试验结果证明了 β-淀粉样蛋白假说——患者大脑中 β-淀粉样蛋白的异常积累是阿尔茨海默病发病的核心原因之一。”卫材首席执行官内藤晴夫说道。

▲图|渤健首席执行官 Michel Vounatsos(来源:公司官网)

“我们今天公布的Ⅲ期临床试验结果让广大患者看到了新的希望,如果接下来 Lecanemab 药物顺利获批上市,可以帮助更多早期阿尔茨海默病患者减缓病情恶化,这可以说具有重要的临床意义。此外,我们也感谢众多临床试验的参与者以及研究人员的不懈努力,相信在大家的携手努力下我们终将战胜这一全球性疾病。”渤健首席执行官 Michel Vounatsos 表示。

阿尔茨海默病新药研发路长且艰,早诊早筛是关键

阿尔茨海默病新药研发堪称是公认的世界难题。

在阿尔茨海默病药物研发领域遭遇挫折早已是行业普遍现状,据美国药物生产与研发协会数据显示,目前全球累计在阿尔茨海默病上的研发投入超 6000 亿美元,失败的临床药物达 300 余种,失败率高达 99.6%。

由于阿尔茨海默病的发病机理非常复杂,截至目前,医学界仍未完全破解其发病原因,有两个主流的假说,一个是 β-淀粉样蛋白在神经细胞外异常沉积,另一个是 tau 蛋白的异常导致形成神经原纤维缠结。

针对这两个突破口,包括卫材渤健、辉瑞、强生、礼来等在内的国际医药巨头们近年来投入大量人力资金开发治疗药物,但均没有取得突破性成果。2012 年,辉瑞和强生宣布停止针对阿尔茨海默病药物 Bapineuzumab 的研发;2018 年,礼来和阿斯利康宣布停止针对阿尔茨海默病的口服抑制剂 Lanabecestat 的 Ⅲ 期临床试验。

▲图|阿尔茨海默病治疗药物 Aduhelm(来源:Neuro2Go)

如今,热度最高同时也是争议最多的阿尔茨海默病治疗药物的是卫材渤健联合开发的旗下首款药物—— Aducanumab(商品名为 Aduhelm,阿杜那单抗),于去年 6 月经过 FDA 批准上市,是近 20 年来首个获批的、基于 β-淀粉样蛋白假说的用于治疗阿尔茨海默病的新型抗体药物,轰动一时,然而,当时很多业内人士认为 Aducanumab 的临床疗效数据不足以支持其获批上市。

随后,这款药物遭遇了限制使用、销售惨淡、研发团队解散等一系列挫折,连续的打击导致 Aducanumab 陷入深渊,同时也让阿尔茨海默病药物开发成为“无底洞”,市场前景堪忧。而卫材渤健“越挫越勇”,继续推出了旗下第二款阿尔茨海默病治疗药物 Lecanemab,并在 Ⅲ 期临床试验中取得积极结果。

就数据而言,Lecanemab 的表现要优于现阶段的两个主要竞争对手,分别是礼来开发的 Donanemab 和罗氏开发的 Gantenerumab。

据了解,去年 6 月,礼来开发的阿尔茨海默病药物 Donanemab 获得 FDA 突破性疗法认定,这是一种靶向 N3pG 修饰的 β-淀粉样蛋白抗体药物,时隔一年之后,礼来中国宣布,其在国内申报的 Donanemab 注射液临床试验申请获得国家药品监督管理局(NMPA)的批准;而罗氏开发的 Gantenerumab 药物也是基于 β-淀粉样蛋白假说,是一种人源化 IgG1 单克隆抗体,前不久,其在阿尔茨海默病协会国际峰会上公布了多项积极试验结果。

写在最后

在经历了第一款药物 Aducanumab 的“惨败”之后,卫材渤健再接再厉开发第二款药物 Lecanemab ,并在 Ⅲ 期临床试验中取得亮眼数据表现,进一步深化 β 淀粉样蛋白假说理论,或将鼓舞更多公司重新加入到阿尔茨海默病药物开发队伍中来。

关于阿尔茨海默病的诊治,中国科学院深圳理工大学(筹)生命健康学院叶克强教授曾在之前的访谈中向生辉表示,“阿尔茨海默病重在早诊早筛。无论采取何种策略,在临床症状出现之前进行早期诊断,对于治愈或显著减缓阿尔茨海默病的进展都是至关重要的,因为一旦出现临床症状,患者的许多重要神经元细胞已经退化,突触可塑性无法再恢复。事实上,早期诊断是真正解决这些神经退行性疾病的最核心和最有效的手段。”

参考资料:

1.https://www.eisai.com/news/2022/news202271.html

2.https://investors.biogen.com/news-releases/news-release-details/lecanemab-confirmatory-phase-3-clarity-ad-study-met-primary

3.https://endpts.com/biogen-and-eisais-lecanemab-meets-all-endpoints-in-phiii-as-drug-gets-speedy-review-in-wake-of-aduhelm-woes/

4.https://www.prnewswire.com/news-releases/the-us-fda-accepts-and-grants-priority-review-for-eisais-biologics-license-application-of-lecanemab-for-early-alzheimers-disease-under-the-accelerated-approval-pathway-301580919.html

5.https://baike.Baidu.com/item/%CE%B2-%E6%B7%80%E7%B2%89%E6%A0%B7%E8%9B%8B%E7%99%BD/1212967?fromtitle=A%CE%B2&fromid=1164296&fr=aladdin

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