这枚诺奖花落古遗传学:一个诞生不久的新兴学科,正在追寻人类祖先的足迹,并启发未来的发现

这枚诺奖花落古遗传学:一个诞生不久的新兴学科,正在追寻人类祖先的足迹,并启发未来的发现
2022年10月03日 19:26 麻省理工科技评论

北京时间10月3日下午5点30分,2022年诺贝尔生理学或医学奖评选结果揭晓,今年的诺贝尔生理学(医学)奖,单独授予瑞典生物学家、进化遗传学权威斯万特·帕博(Svante Pääbo),以表彰他对已灭绝人种的基因组和人类进化的发现。他将获得1000万瑞典克朗奖金(约合642万元人民币)。

2022年诺贝尔生理学或医学奖的得主只有斯万特·帕博一人,以表彰他“关于早期人类基因组和人类进化的发现”。值得注意的是,斯万特·帕博的父亲苏恩·伯格斯特龙(Sune Bergström),是1982年诺贝尔生理学或医学奖得主。

诺奖官方表示,斯万特·帕博进行了一系列看似不可能的开创性研究,例如对古人类尼安德特人的基因组进行测序。并且,他惊人地发现了一种以前未知的古人类丹尼索瓦。重要的是,帕博还发现,在大约7万年前从非洲迁出后,基因从这些现已灭绝的人种转移到智人身上。这些古老的基因对当今人类具有生理意义,例如影响着我们的免疫系统对于感染的反应。

斯万特·帕博是瑞典生物学家、进化遗传学权威,也是美国、瑞典等国家科学院的院士。他出生于瑞典斯德哥尔摩,与母亲一起长大,父亲是生化学家苏恩·伯格斯特龙(Sune Bergström),曾于1982年与本特·萨缪尔森(Bengt I.Samuelsson)和约翰·维恩(John R.Vane)共同获得诺贝尔生理学或医学奖。1986年,帕博在瑞典乌普萨拉大学取得博士学位。自1997年起,他一直担任德国莱比锡马普进化人类学研究所遗传学系主任。

帕博是古人类基因组学的创始人之一,他在开发提取和分析古人类基因的方法方面做出了关键性贡献。从4万年前的古人类骨骼中提取基因,曾被认为是不可能的。但他研发出了生物信息学和化学的方法,在超净间等严格控制的实验环境中,提取出了这些严重降解了的基因数据,从而揭示出了人类进化的秘密。

得出第一个尼安德特人的基因组序列

一直以来,我们都对自身起源感到好奇。我们从哪里来?与前人有什么关系?是什么使我们这些智人与其他人类不同?而帕博研究的古遗传学,是一门利用遗传学方法,去研究早期人类和其他古代群体的学科。作为古遗传学的创始人之一,他对尼安德特人基因组进行了广泛的研究。

在职业生涯的早期,帕博对现代遗传学方法高度关注,以研究提取和分析尼安德特人DNA的可能性。但是,帕博很快认识到了严峻的技术障碍,由于随着时间的发展,DNA会产生化学变化并降解为短片段,数千年后就只剩下微量的DNA,并且剩下的东西会被来自细菌和当代人类的DNA大量地污染。

在进化生物学领域先驱艾伦·威尔逊教授团队从事博后研究期间,帕博开始发展用于研究尼安德特人DNA的方法,这一努力持续了几十年。

1990年,帕博被招聘到慕尼黑大学。作为一名新任教授,他继续在该校进行古DNA研究。彼时,他决定分析来自尼安德特人线粒体的DNA。线粒体是本身就含有DNA的细胞器,线粒体的基因组很小,只包含细胞中的一小部分遗传信息。但是,它以数千个拷贝的形式存在,这增加了成功的机会。

通过自己改进的方法,帕博对来自于4万年前的一块骨头中的一段线粒体DNA序列,成功地进行了测序。借此,人类第一次获得了一个已经灭绝的近亲物种的遗传序列。与当代人类和黑猩猩的比较表明,尼安德特人在基因上是不同的。

鉴于对微小线粒体基因组的分析,只能获得有限的信息,帕博只得接受对尼安德特人核基因组进行测序的重大挑战。在当时,他有机会得以在德国莱比锡建立了马克斯·普朗克进化人类学研究所。在这个新的研究所,帕博和团队改进了从古代骨骼遗骸中分离和分析DNA的方法。

该团队应用了新发展的技术,提高了DNA的测序效率。帕博还跟几位群体遗传学和DNA高级测序分析方面的专家进行了重要合作。

1997年,他和同事报告了其成功测序的尼安德特人线粒体DNA(mtDNA)的结果,该序列来自德国尼安德山谷费尔德霍夫石窟中发现的一个样本。凭借其开创性的研究,帕博完成了一些极其艰难的事情:对尼安德特人的基因组进行测序。

经他研究发现,尼安德特人(Neanderthal)是当今人类的已灭绝的一个亲属。具体来说,他先是通过研究西伯利亚小块骨头的 DNA 序列,发现了丹尼索瓦人,这是一个此前不为人知的、与尼安德特人有着远亲关系的古人类。而在2018 年,帕博发现尼安德特人和丹尼索瓦人之间发生了杂交。这一发现是从一个长骨碎片中得出的,该骨块被确认来自一个绰号为“丹尼”的 13 岁女孩,她生活在大约 9 万年前,是尼安德特人母亲和丹尼索瓦人父亲的女儿。

2006年,帕博宣布了重建尼安德特人整个基因组的计划。2009年,在芝加哥举行的美国科学促进协会年会上,他宣布马克斯·普朗克进化人类学研究所完成了尼安德特人基因组的初稿。此外,他还与454 Life Sciences公司合作,对30多亿个碱基对进行了测序。这项由他领导的项目,将为现代人类最近的进化史提供新的线索。

2010年,帕博和同事在Science上发表了尼安德特人基因组序列草案的论文。这是第一个尼安德特人的基因组序列。对比分析表明,尼安德特人和智人最近的共同祖先生活在大约80万年前。他和团队还得出结论,尼安德特人和欧亚(但不是撒哈拉以南非洲)人之间可能存在杂交。

2014年,他出版了《尼安德特人:寻找丢失的基因组》(Neanderthal Man: In Search of Lost Genomes)一书。在书中,他以回忆录和通俗科学的混合形式,讲述了结合他对人类进化的思考后,所绘制的尼安德特基因组地图的故事。

丹尼索瓦——一个轰动性发现

丹尼索瓦人(Denisova),是人属内一个已经灭绝、经由古人类化石的DNA所发现的人种,可能在更新世晚期生活于亚洲大陆。

2008年,人们在西伯利亚南部阿尔泰山丹尼索瓦洞(Denisova Cave)的古遗址中发现了一些化石,包括一块指骨和一颗牙齿、以及一些饰物,这块骨头中含有保存异常完好的DNA。

2010年3月,帕博和同事发表了一份关于在西伯利亚丹尼索瓦洞穴中发现的一根手指骨的DNA分析报告。结果表明,这块骨头属于一种尚未被确认的、已灭绝的人属成员,即丹尼索瓦人。这个发现是通过DNA分析后首次发现的、一种以未有人知的人种。 2015年11月,PNAS发布了一颗新发现的牙齿以及它的DNA分析论文,帕博是作者之一。

这意味着,帕博发现了一种以前不为人知的古人类。与来自世界各个地区的当代人类序列进行的对比表明,丹尼索瓦人和智人之间也发生了基因交流。这种关系首次出现在美拉尼西亚和东南亚其他地区的人群中,那里的个体携带高达6%的丹尼索瓦人的DNA。

发现丹尼索瓦人这一以前不为人知的人类,是一个轰动性发现。重要的是,帕博还发现,在大约7万年前从非洲迁出后,基因从这些现已灭绝的人种转移到智人身上。这种古老的基因流向如今的人类,在生理上具有重要的意义,例如影响我们的免疫系统对感染的反应。

帕博的发现让我们对自身的进化史有了新的认识。当智人迁移出非洲时,至少有两个已经灭绝的古人类种群居住在欧亚大陆。尼安德特人生活在欧亚大陆的西部,而丹尼索瓦人则居住在欧亚大陆的东部地区。智人在非洲外的扩张以及朝东迁移的过程中,不仅遇到了与尼安德特人,还和丹尼索瓦人混血。

催生全新的科学学科:古基因组学

帕博的始创性研究,促成了一门全新学科的诞生——古基因组学。如果从第一段古DNA序列的测序算起,这门学科诞生不过三四十年。通过揭示区分所有活人和已灭绝人种的基因差异,他的发现为研究到底是什么使我们成为独特的人类提供了理论基础。 

帕博开发的技术和方法,可以确定来自考古和古生物遗骸的 DNA 序列。这使得研究那些来自已灭绝生物、人类、动物和病原体的古代 DNA 成为可能。如前所说,其研究小组已经确定了高质量的尼安德特人和丹尼索瓦人的基因组序列,从而可以重建我们物种最近的进化历史,并认识到这些灭绝的古人类为现代人类所贡献的 DNA。 

据介绍,帕博目前专注于古代和现代人类的比较和功能基因组学,特别是可能构成人类特有特征方面的遗传特征的进化。他还致力于人类和猿类的比较、以及功能基因组学。特别是他发现,FOXP2等控制“言语与语言”功能基因的进化,可能导致了人类的一些特有特征。

截至目前,其论文总被引119938次,h指数167,其中一篇Nature论文被引用11167次,论文题为《人类遗传变异的全球参考》(Global reference for human genetic variation)。其个人引用第二高的论文发在PNAS上,论文题为《动物线粒体 DNA 进化动力学:使用保守引物进行扩增和测序》(Dynamics of mitochondrial DNA evolution in animals: amplification and sequencing with conserved primers)。 

此前,他曾获得莱布尼茨奖、格鲁伯遗传学奖、生命科学突破奖、柯尔柏欧洲科学奖等奖项。2007年,帕博评为《时代》全球最有影响力百人之一。2008年,被《新科学家》评为8位年度科学英雄之一。他还是美国、瑞典等国家科学院院士。

值得注意的是,组委会是直接打电话通知帕博的。听到这个消息之后,帕博非常兴奋,一时开心地说不出话来。

至于从去年开始的最大夺奖热门——mRNA疫苗,组委会拒绝解释为什么该技术没有得到诺贝尔奖。他们表示只会对今年获奖进行评论。事实上,这也是诺奖历史上第一次给古人类基因组学这个诞生不过三四十年的新兴学科颁奖。

诺贝尔生理学或医学奖全盘点

在诺贝尔奖体系中,有一部分是颁布给那些在生理学界或医学界有杰出贡献的科研工作者,这就是诺贝尔生理学或医学奖。历届获奖人中不乏改变医学世界的牛人,例如发明青霉素的弗莱明,还有我国杰出科研工作者、发现青蒿素的屠呦呦教授。

图|屠呦呦获奖

第一届诺贝尔生理学或医学奖的颁布是在 1901 年,现在就让我们来盘点下 1901 年到 2021 年间环绕诺贝尔生理学或医学奖发生的事情吧。

◆ 诺贝尔生理学或医学奖的数量

从 1901 年开始计算,一共有 112 届诺贝尔生理学或医学奖被颁发。其中有九年没有颁发相关奖项:1915、1916、1917、1918、1921、1925、1940、1941 以及 1942年。

那么为什么这些年都没有颁发诺贝尔生理学或医学奖呢?在诺贝尔基金会章程上写道:如果在考虑范围内的所有科学发现没有足够的重要性,奖金将被保存至下一年。如果第二年,仍然不能颁发奖项,那么奖金将纳入诺贝尔基金的受限资金中。而在第一次和第二次世界大战中,诺贝尔奖没有颁发。

◆ 共同分享和独享的诺贝尔生理学或医学奖

为什么诺奖可以共享?原因就写在诺贝尔基金会章程上:如果两项科学发现都有资格获得诺贝尔奖,那么诺贝尔奖的奖金可以平均分为两等分。如果两位或者两位以上的科学家参与了一项能获奖的科学发现,那么诺贝尔奖可以同时颁发给他们。但是,一届诺贝尔奖不能分给三位以上的获奖者。

◆ 获奖者的数量

据统计,1901 年至 2021 年间,前后共有 224 位诺贝尔生理学或医学奖获奖者。

图|1923 年诺贝尔生理学或医学奖得主弗雷德里克·G·班廷

最年轻的获奖者:迄今为止,该奖项最年轻的获奖者是弗雷德里克·G·班廷(上图),他和他的助手于 1923 年因成功分离胰岛素而得奖,获奖的时候年仅 32 岁。

图|1966 年的诺贝尔生理学或医学奖得主佩顿·劳斯

最年长的获奖者:佩顿·劳斯,他发现了病毒在某些癌症中所扮演的角色,因而获得 1966 年的诺贝尔生理学或医学奖,获奖时已经 87 岁了。

◆ 女性获奖者

全部 224 位获奖者中,只有 12 名是女性。而在这 12 人中,只有巴巴拉·麦克林托克(如下图)是独享诺奖,其余均和他人分享当年的诺奖。

图|1983 年诺贝尔生理学或医学奖得主巴巴拉·麦克林托克

这 12 人分别是:

1947 - 格蒂·特蕾莎·科里

1977 - 罗莎琳·萨斯曼·耶洛

1983 - 巴巴拉·麦克林托克

1986 - 丽塔·列维-蒙塔尔奇尼

1988 - 格特鲁德·B·埃利恩

1995 - 克里斯汀·纽斯林-沃尔哈德

2004 - 琳达·巴克

2008 - 弗朗索瓦丝·巴尔-西诺西

2009 - 伊丽莎白·布莱克本以及卡罗尔·格雷德

2014 - 梅·布莱特·莫索尔

2015 – 屠呦呦

◆ 多次获奖者

迄今为止,还没有人能够获得两次或两次以上的诺贝尔生理学或医学奖。

◆ 死后才获得诺贝尔生理学或医学奖的获奖者

历届诺贝尔生理学或医学奖得主中,没有人是在死后才获奖的。从 1974 年开始,诺贝尔基金会章程已经明确表示,诺贝尔奖不能颁布给已经过世的科学工作者,而在宣布获奖后获奖人才去世的情况不在其列。

在 1974 年之前,诺贝尔奖颁发给已故科学工作者的案例也只有两例:1961 年诺贝尔和平奖得主达格·哈马舍尔德(Dag Hammarskjöld)以及1931 年诺贝尔文学奖得主埃利克·阿克塞尔·卡尔费尔德(Erik AxelKarlfeldt)。

图|2011 年诺贝尔生理学或医学奖得主拉尔夫·斯坦曼(Ralph Steinman)

而在 2011 年诺贝尔生理学或医学奖的一份官方声明中表示,一位诺贝尔生理学或医学奖得主拉尔夫·斯坦曼(Ralph Steinman,见上图)在获奖前三天已经去世。但是,诺贝尔生理学或医学奖评审委员会还是决定将奖项颁发给他,因为在瑞典卡罗林斯卡研究所召开的诺贝尔大会上,委员会颁布奖项的时候并不知道斯坦曼教授已经离世。

◆ 诺贝尔生理学或医学奖获奖者的家庭树

科学伉俪:

图丨1947 年的诺贝尔生理学或医学奖得主卡尔·科里和格蒂·科里夫妇

卡尔·科里和格蒂·科里夫妇(Gerty Cori and Carl Cori,见上图)因发现糖原的催化转化原因共同获得 1947 年的诺贝尔生理学或医学奖;

图丨2014 年的诺贝尔生理学或医学奖得主梅·布莱特·莫索尔和爱德华·莫索尔夫妇

梅·布莱特·莫索尔和爱德华·莫索尔夫妇(May-Britt Moser and Edvard I. Moser)因发现构成大脑定位系统的细胞,共同获得 2014 年的诺贝尔生理学或医学奖。

父子兵:

图丨汉斯·冯·奥伊勒-切尔平(左)和乌尔夫·冯·奥伊勒-切尔平(右)

汉斯·冯·奥伊勒-切尔平(Hans von Euler-Chelpin,化学奖)和乌尔夫·冯·奥伊勒-切尔平(Ulf vonEuler,医学奖);

图丨阿瑟·科恩伯格(左)和罗杰·科恩伯格(右)

阿瑟·科恩伯格(ArthurKornberg,医学奖)和罗杰·科恩伯格(Roger D. Kornberg,化学奖);

龙兄虎弟:

图丨简·丁伯根(左)和尼克拉斯·丁伯根(右)

简·丁伯根(Jan Tinbergen,经济学奖)和尼克拉斯·丁伯根(Nikolaas Tinbergen,医学奖);

◆ 强制放弃诺贝尔生理学或医学奖

图丨1939 年诺贝尔生理学或医学奖得主格哈德·多马克(放弃)

只有一届诺贝尔生理学或医学奖被获奖者所在国当权者强制要求放弃领奖。二战期间,阿道夫·希特勒驳回三位德国科学家接受诺贝尔奖的请求,其中就有 1939 年的诺贝尔生理学或医学奖得主格哈德·多马克(如上图)。

另外两位科学家分别是 1938 年诺贝尔化学奖得主理查德·库恩以及 1939 年诺贝尔化学奖得主阿道夫·布特南特。不过,他们之后还是接收了诺贝尔奖证书和奖章,没有奖金。

◆ 获奖者以及他们的专业领域

获奖者涉足领域最普遍的是基因科学,共有 48 位科学家获奖。

◆ 上届诺贝尔生理学或医学奖得主

大卫·杰伊·朱利叶斯(David Jay Julius)

出生:1955 年 11 月 4 日,美国纽约州纽约市

获奖时所属机构:加州大学旧金山分校

获奖原因:“发现了温度和触觉的受体”

奖金份额:1/2

图 | 大卫·杰伊·朱利叶斯(David Jay Julius)(来源:诺贝尔奖官网)

阿德姆·帕塔波蒂安 (Ardem Patapoutian)

出生:1967年,黎巴嫩贝鲁特

获奖时所属机构:斯克利普斯研究所

获奖原因:“发现了温度和触觉的受体”奖金份额:1/2

图 | 阿德姆·帕塔波蒂安 (Ardem Patapoutian)(来源:诺贝尔奖官网)

◆ 诺贝尔生理学或医学奖的提名

在提名数据库中,你可以发现很多有意思的事情,比如说,奥地利神经学者西格蒙德·佛洛伊德(1856-1939,如下图),同时也是精神分析学界的奠基者,曾经先后 32 次被提名诺贝尔生理学或医学奖,却从来没有获奖。

图|奥地利神经学者西格蒙德·佛洛伊德

1929 年,一位专家进入了诺贝尔生理学或医学奖评审委员会中,他表示佛洛伊德的工作没有进一步研讨的必要,因为他觉得这样的工作没有科学价值。也许佛洛伊德的工作就是这样不被诺贝尔生理学或医学奖评审委员会所接受。在 1936 年,佛洛伊德甚至被提名诺贝尔文学奖,提名者是他的相识,诺奖得主罗曼·罗兰。

诺贝尔奖的提名数据被尘封了 50 年之久,才展现在世人面前。

◆ 诺贝尔生理学或医学奖奖章

诺贝尔生理学或医学奖奖章是由瑞典雕塑和雕刻艺术家埃里克·林德伯格设计,图案描绘了一位医学天才正伸出手用碗收集从石缝中流出的水,尝试给怀中罹患疾病的少女解渴的画面。

◆ 诺贝尔生理学或医学奖证书

诺贝尔生理学或医学奖证书十分精美,可以说每一本证书都是一件艺术品。它们都是由瑞典或者挪威最顶尖的艺术家和书法家制作而成。

◆ 诺贝尔生理学或医学奖奖金

阿尔弗雷德·诺贝尔用他大部分的资产——超过 3100 万瑞典克朗(折合现在 17 亿 200 万瑞典克朗)——成立一个基金会,将基金所产生的利息每年奖给在前一年中为人类作出杰出贡献的人,以表彰那些对社会做出卓越贡献,或做出杰出研究、发明以及实验的人士。

◆单词“Laureates(获奖者)”的来源

单词“Laureate(获奖者)”本义是戴着桂冠的人。在希腊神学中,阿波罗就是这样一个戴着桂冠出场的人。桂冠则是由月桂树(拉丁语:Laurusnobilis)的枝条和树叶编织成的圆形王冠。在古希腊,桂冠一般授予体育竞技的胜利者或是文学领域的佼佼者,是荣誉的象征。

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