近期，来自美国威尔·康奈尔医学院的研究团队，设计了一款人类神经元模型，可以解决此前同类模型存在的不足之处，在几周内模拟 Tau 蛋白聚集体在大脑神经元中的扩散，并帮助确定了可能阻止 Tau 蛋白传播的潜在治疗靶点。
“我们在人类神经元中的发现为开发新疗法打开了大门，这些新疗法能够真正为患有这种毁灭性疾病的人们带来改变。”
威尔·康奈尔医学院海伦和罗伯特阿佩尔阿尔茨海默病研究所甘莉（Li Gan）教授在该研究所官网上发布的一份新闻声明中表示[1]。
图丨甘莉（Li Gan）教授（来源：资料图）事实上，Tau 蛋白的扩散是导致神经退行性疾病（如阿尔茨海默病）患者的认知能力降低的关键，因此该成果有助于推动相关疾病研究迎来重大进展。
图丨人类神经元模型揭示 Tau 蛋白增殖的调节因素（来源：Cell）威尔·康奈尔医学院博士研究生塞莱斯特·帕拉·布拉沃（Celeste Parra Bravo）和博士后助理爱丽丝·玛丽亚·贾尼（Alice Maria Giani）是共同第一作者，甘莉教授与威尔·康奈尔医学院海伦和罗伯特阿佩尔阿尔茨海默病研究所宫孝庆（Shiaoching Gong）副教授担任共同通讯作者。
图丨相关论文（来源：Cell）
Tau 蛋白病作为一种与年龄相关、以 Tau 蛋白聚积为特征，但发病机理尚不明确的神经退行性疾病，主要包括阿尔茨海默病以及额颞叶变性的亚型，如皮克病、皮质基底节变性等疾病类型。
其中，Tau 蛋白由单个 MAPT 基因编码，并由外显子 10 的选择性剪接而产生六种异构体，包括含有三个（3R）或四个（4R）微管结合重复序列的异构体。
而 3R、4R 和 3R/4R 混合型 Tau 蛋白病这三种 Tau 蛋白病的亚型，则在冷冻电子显微镜下显示出不同的 Tau 蛋白丝状结构。
所以，阿尔茨海默病（3R/4R）、皮克病（3R），以及皮质基底节变性（4R）中的 Tau 蛋白丝，在结构上也存在差异。
目前，相关领域的科学家已经证实，在造成家族性额颞叶变性病例的 MAPT 突变中，有许多突变改变了 3R-4R 的比例；并且，包括 P301 S/L 在内的几个突变位于外显子 10 中，所以具备 4R 特异性。
据了解，人类诱导多能干细胞衍生的神经元，在模拟 Tau 蛋白病等神经疾病方面，发挥着不可替代的作用。
结合 CRISPR-Cas9 技术，多能干细胞衍生的神经元平台能够实现用于精确疾病建模的等基因控制，与识别疾病修饰物的功能基因组学。
然而，多能干细胞衍生的神经元即使经过长时间培养，也只能表达极低水平的 4R Tau，因此不适合建立 4R Tau 蛋白病模型。
与此同时，含有外显子 10 的 Tau 水平较低，同样限制了它们在模拟位于外显子 10 的显性家族额颞叶变性突变方面的相关性。
此外，要想在人类诱导多能干细胞衍生的神经元中重现稳健的 Tau 蛋白聚集，也非常困难。
虽然在 MAPT-P301L 或 MAPT-IVS10+16 iPSC 神经元中，研究人员并未观察到不溶性 Tau 聚集体，但可以在 120 天以后观察到有限的 Tau 内含物。
而造成这种现象的原因可能是，多能干细胞衍生的神经元中缺乏 4R Tau。
基于上述发现，该课题组建立了一种稳健且可扩展的人类神经元模型，使人类诱导多能干细胞衍生的神经元细胞系在分化为神经元时，能够表达 4R Tau 以及携带 P301S MAPT 突变的 4R Tau（4R-P301S）。
通过接种 Tau 原纤维，他们又发现，4R-P301S 神经元表现出 Tau 蛋白聚集的渐进性扩散、神经元活动异常，以及内溶酶体通路功能障碍。
随后，研究人员利用 CRISPRi 技术筛选与 Tau 病理生物学相关的基因，确定有超过 500 个遗传修饰因子，能够影响接种诱导的 Tau 传播。其中，包括逆向转运蛋白 VPS29 和 UFMylation 级联反应中的基因。
“CRISPRi 技术使我们能够使用公正的方法来寻找药物靶点，而不仅仅局限于其他科学家之前报告的内容。”布拉沃在新闻声明中表示[1]。
另外，值得一提的是，研究人员还发现，在体外和体内抑制 UFMylation 级联反应，可抑制神经元中 Tau 蛋白的传播。
总的来说，该模型为识别 4R Tau 蛋白病的新型治疗策略，提供了有效的平台，或将助力于相关患者的治疗。
参考资料：
1.https://news.weill.cornell.edu/news/2024/04/human-neuron-model-paves-the-way-for-new-alzheimer%E2%80%99s-therapies
2.C.,Bravo,A.,Giani,J.,Perez.et al. Human iPSC 4R tauopathy model uncovers modifiers of tau propagation. Cell 187, 1–19（2024）. https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.03.015
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