来源:三联生活周刊
7月21日,权威学术期刊《科学》发表的一篇报道中,揭露了阿尔茨海默症研究领域的一篇重磅病理论文存在造假。这篇论文被外界长期解读为阿尔茨海默症领域“奠基性”“基础性”的研究,它的坍塌对临床、学界和业界会产生什么样的影响?阿尔茨海默症的治疗前景又会如何?
“实际影响非常有限”
“医生,我们有药能治这种病吗?”这是秦琪出任首都医科大学宣武医院(下文简称宣武医院)神经内科主治医生以来,面对刚被确诊为阿尔茨海默症的病患家属时,最常遇到的问题。毫无例外地,每次她都只能遗憾地告诉家属,现在只有控制疾病进展的药物,但没有能完全治愈疾病的药物。而且这种情况不止是在中国,在全世界也是如此。
事实上,阿尔茨海默症被发现116年来,科学家和医生连它真正的“罪魁祸首”都尚未找到。现在,这种希望看起来更渺茫了一些——7月21日,权威学术期刊《科学》发表的一篇报道中,揭露了阿尔茨海默症研究领域的一篇重磅病理论文存在造假。这篇名为《大脑中特定的β淀粉样蛋白会损害记忆力》的论文于2006年发表于《科学》的竞争对手《自然》上,第一作者是美国明尼苏达大学的研究者西尔万·莱斯内(Sylvain Lesné)。他宣称在实验鼠的大脑中首次发现并分离出了一种Aβ淀粉样蛋白亚型——Aβ*56寡聚物,并认为这种物质可能致使年轻的实验鼠痴呆。
图|nature杂志官网截图
莱斯内的发现属于Aβ假说的一部分,该假说认为人体大脑中的Aβ斑块是导致阿尔茨海默症的主要原因,但一直没有明确的研究证实。Aβ假说在当时非常热门,但也颇具争议,莱斯内的实验结论极大提升了它的说服力,《自然》甚至在当时的一篇评论文章中评价,Aβ*56是阿尔茨海默症致病的“明星嫌疑人”。这篇论文也因此很快确立地位,成为本世纪被引用次数最多的阿尔茨海默症论文之一。
这样一篇被称为“奠基性”的论文出现造假,让外界对阿尔茨海默症的研究前景开始持悲观态度。有些偏激的舆论甚至指责,莱斯内团队在过去16年间,耽误了阿尔茨海默症致病机理研究。然而,一篇造假论文能否让医学界此前近20年的努力和投入付之东流,甚至颠覆这个领域的基础?多名临床医生和研究者告诉本刊,无论是阿尔茨海默症的临床、学术研究,还是药品研发,受到这次造假事件的影响都相当有限。
秦琪专注于认知障碍疾病的临床诊治和科学研究已有近10年时间,作为一个临床医生,她直言这次造假事件对当下,以及短期内临床工作的影响都相当有限。她告诉本刊,Aβ*56寡聚体在当年被提出来时,圈内人确实比较关注这个新发现,但Aβ淀粉样蛋白假说的分支不止Aβ*56一个,“我们现在业内比较公认的还是Aβ*42和Aβ*40”。她提到,“中国老年保健协会阿尔茨海默病分会(ADC)在2021年制定了首个阿尔茨海默症诊疗循证指南,供临床医生使用。而在Aβ假说中,只有Aβ*42和Aβ*40的淀粉样蛋白亚型被写进了指南。”
图|pexels
另一方面,除了Aβ淀粉样蛋白假说,关于阿尔茨海默症的致病机制,学术界还提出胆碱能假说、炎症假说、tau蛋白假说,线粒体异常假说、突触损伤假说等等,相关的假说多达30多个。很多假说都有对应的药物在研发中,秦琪告诉本刊,宣武医院目前承接多款针对阿尔茨海默症药物的临床试验,其中只有一款是基于Aβ假说,并且不是Aβ*56。
沈颖捷是美国一家阿尔兹海默症药物研发公司的首席科学家,她曾受训于哈佛大学医学院,而后在俄亥俄州立大学医学院执教,过去10年来,她的工作横跨阿尔兹海默症学术和产业两个领域。在她看来,这篇陷于造假风波的论文对于阿尔茨海默症药物研发来说,实际影响非常有限。“药厂如果要新开一个药物管线的话,必须做充足的前期验证来保证实验结果的可重复性。只有大约40%的学术界论文是能在药厂重复出来的,所以药企对学界的发现一直持谨慎态度。”沈颖捷说:“这篇文章提出了一种之前没有听说过的Aβ寡聚体。目前我还不知道有哪一个药厂是基于西尔万·莱斯内这篇论文,直接投入资金做药物研发的。但针对其他Aβ寡聚体的药物研发在这篇文章之前早就有很多公司在做,我怀疑也不会仅仅因为这篇文章而停止。”
论文造假
事实上,这次造假的发现也与药企有关。2021年8月,这次造假事件的“吹哨人”美国范德堡大学的神经科学家马修·施拉格接到一名同行的电话,问他是否对一份工作感兴趣。提供工作的是两名神经学家,同时也是两名做空交易者(通过股价下跌获利),他们发现一家公司正在开发的一款阿尔茨海默症药物的研究数据可能有些问题,希望施拉格调查出结果,然后由他们做空。
施拉格致力于研究阿尔茨海默症,同时也是这个领域里知名的“打假斗士”,此前他曾因公开批评一款获批上市的药物而引起过争议。
4个月后,施拉格访在调查目标公司时,有了意外发现:莱斯内作为第一作者或通讯作者的多篇论文,图像的条带非常可疑。最后,他确定了20多篇莱斯内的论文涉嫌造假,其中10篇与Aβ*56有关,包括发表在《自然》上的那篇文章。今年年初,施拉格向NIH(美国国立卫生研究院)和《自然》等期刊提出了对这篇论文的质疑,他认为论文中一些蛋白质免疫印迹的实验结果图片有明显剪切和粘贴的痕迹。《科学》在请两位独立图像分析师审查后,认为施拉格的结论“令人信服且合理”。
插图|范薇
事实上,这不是Aβ*56第一次遭受质疑。发表这篇论文时,莱斯内正在凯伦·阿什实验室工作,后者是莱斯内的导师,也是论文的通讯作者。这篇论文发表不到两周后,阿什获得了著名的神经科学波坦金奖,莱斯内也成为了学术界的一颗希望之星,于2020年出任明尼苏达大学神经科学研究生项目的负责人。这篇论文发表16年来,被引用了大约2300次,根据科学网的数据库,这比2006年以来发表的其他四篇阿尔茨海默病基础性研究报告都多。从那时起,NIH每年对“淀粉样蛋白、寡聚物和阿尔茨海默病”研究的支持从接近零上升到2021年的2.87亿美元。但莱斯内最重要的学术成就并没能让所有人信服。几乎从这篇论文发表开始,一种质疑声就没停止过:莱斯内的实验无法重复,为什么只有在阿什的实验室发现了Aβ*56,而其他人用同样的方法,却都无法复制此实验。
一些研究者指出Aβ*56寡聚物非常不稳定,很难被纯化出来。甚至有教授毫不客气地指出,在混有曾被冰冻,并被处理过的大脑样本中,想要分离出细胞内和细胞外的可溶性寡聚物,从生物化学上看是不可能的,而这正是西尔万·莱斯内多这篇文章的基础。
图|pexels
目前,《自然》杂志已经表示正在调查这篇莱斯内2006年的论文,并建议对论文结果保持谨慎,莱斯内本人也正在接受美国明尼苏达大学的调查。
Aβ假说依然重要
尽管学术造假很大程度上推翻了Aβ*56寡聚物的研究方向,但并不意味着“β淀粉样蛋白假说”也被动摇了根基。
Aβ淀粉样蛋白假说是阿尔茨海默症所有致病假说中,流传最久的。它的出现还要从阿尔茨海默症的发现者阿尔茨海默先生说起。1906年,德国病理学家艾洛斯·阿尔茨海默(Alois Alzheimer)在解剖了一名痴呆症患者的大脑后,观察到了脑中的斑块与其他蛋白沉积。但他并不知道他们的具体组分是什么。直到1984年,科学家们发现这些斑块的主要组成部分是Aβ淀粉样蛋白。1991年,人们找到了家族性阿尔茨海默症的一些突变基因,发现它们编码了Aβ淀粉样蛋白的前体。这些不同时期零零散散的证据拼凑在一起,似乎暗示了Aβ淀粉样蛋白的沉积可能诱发了一系列反应,并损害了神经元的功能,从而导致了阿尔茨海默症的痴呆症状。Aβ淀粉样蛋白假说也因此出现。人们开始相信阻止Aβ淀粉样蛋白的沉积,应该是最合理的治疗策略。
1906年,最早描述阿尔茨海默病的德国医生阿洛伊斯·阿尔茨海默医生
瑞典乌普萨拉(Uppsala)大学医学院教授李晋萍告诉本刊,此次论文造假并不能撼动Aβ假说在学术界的地位。Aβ蛋白其实是每个人正常代谢都会产生的,但是Aβ蛋白一旦在人脑内聚集成斑块,就会对人脑神经元产生毒性,这基本上是学界公认的。
科学研究发现,Aβ蛋白其实是人体大脑中另一种叫做APP的蛋白在两种分泌酶的先后作用下形成的产物,因此APP也叫淀粉样前体蛋白。业内学者曾对来自中东的一些家族做过研究。结果显示,APP蛋白基因中有很多种突变,但如果分布在可生成Aβ蛋白的两个酶切点附近,这类人得阿尔茨海默症的概率很高。而这一观察在冰岛也发现了新证据,研究人员在APP突变点发现了某种保护基因,此基因会降低APP被切割成为Aβ蛋白的概率,大概会下降40%左右,携带有这种保护基因的人,患阿尔茨海默症的数量大幅减少。从遗传学来看,APP蛋白被切割后产生的Aβ淀粉样蛋白,虽然目前不见得就是问题的根源,但在阿尔茨海默症的致病中,是非常关键的一个要素。
漫长研发路
大脑是人类最复杂、最精密的器官,即便Aβ淀粉样蛋白看起来与阿尔茨海默症有种种关联,但它仍然是一个尚未被证实的“假说”。过去近20年,人们在Aβ假说这条药物管线上,所取得的成就非常有限,只有一个“成功”案例。2021年,美国FDA批准了一款新药阿杜卡玛单抗,此药物基于Aβ假说所研制,被寄予厚望,上市后却引来了巨大争议,并引发FDA(美国食品药品监督管理局)三名官员离职。这款定价为56000美元/年的药物,被诟病的药物有效性试验证据不足、大约30%受试者出现脑水肿副作用等问题。
阿尔茨海默症被称为医药界的“天坑”。数据显示,预计到2050年,全球阿尔茨海默症患病人数将达到1.3亿,并且有年轻化的趋势,治疗费用将达6万亿美元,从商业角度看,这是一个有着巨大潜力的市场。在我国2.64亿60岁以上老人中,至少有1000万不同严重程度的阿尔茨海默症患者,阿尔茨海默症每年所致的社会总经济负担高达1万亿元,是癌症经济负担的5倍。除此之外,阿尔茨海默症还会给患者和家庭带来人际、社会和心理上的种种问题。
《都挺好》剧照
全球诸多制药公司都先后下注阿尔茨海默症,据不完全统计,人类为攻克阿尔茨海默症,投入已超过6000亿美元,但结果却是数百个临床试验项目的失败。据医学权威期刊《柳叶刀》数据,阿尔茨海默症的药物研发总成功率仅为0.4%,相比之下,整个药物产业研发总成功率为4.1%,这意味着,阿尔茨海默症药物研发成功率还不到整个药物产业平均值的八分之一。随着越来越多人在漫长而耗资巨大的药物研发过程中看不到希望,学界和业界对阿尔茨海默症药品的研发思路也发生了变化。沈颖捷认为,业界对于阿尔茨海默症的制药靶点都过于集中在病理机制的下游。临床失败的原因一言难尽,也因各靶点而异。最近被批准上市的Aβ 抗体药,其实就相当于清除大脑中的垃圾。“我觉得比起被动地清除垃圾更重要的是搞清楚为什么会产生这些垃圾,我们现在正在做的就是往这个病的源头拓宽,去缓解致使APP过度代谢的那些根本原因, 这样有了对的靶点才能做出有效的药。“
图|pixabay
另一方面,阿尔茨海默症药物研发已经不再被Aβ假说“垄断”。在秦琪看来,早些时候,人们更喜欢“一元论”,虽然各个假说研究者之间也都知道,彼此的假说并不矛盾,但大家更多的还是钻在自己的圈子里找病因,恨不得一个病因能解释你这个病所有的症状。她把这种现象比作盲人摸象,“各个科学家都在关注自己的领域,他们摸得可能是大象的鼻子、大腿或耳朵,但都不是整体。”但近几年来,人们更倾向于“多元论”。秦琪记得,起码在2019年的时候,在阿尔茨海默症领域权威杂志AMD(Alzheimer's disease)上,就曾发表过一篇对阿尔茨海默症“系统论”的文章。这意味着人们对这个病的致病机制,又多了些“不同系统交互和多元因素致病”方向的观察和研究。而这样的思路,也直接导致了药物研发端的改变。
根据前阿尔茨海默症药物发现基金会(ADDF)发布的《2021年阿尔茨海默症临床试验报告》指出,现有的研发管线已经不再专注于Aβ蛋白,在118款处在临床阶段的疗法中,有高达77%的疗法针对错误折叠蛋白(包括Aβ蛋白假说和tau蛋白假说)以外的创新靶点。这些新领域包括衰老和神经退行性疾病病理等多个相关领域,包括:神经保护、炎症、线粒体和代谢功能等等。
整个学界从来没有在研发新型药物的道路上松懈过。至少在秦琪所在医院正进行的临床实验中,已经看到有不少希望,其中一款针对Aβ的假说研发的药物,临床3期就有比较好的表现。
但同时,阿尔茨海默症的药物研发周期一般要10到20年,这是一个漫长的过程。现阶段,面对阿尔茨海默症,病人真的“无药可施”吗?答案也并非如此。秦琪告诉本刊,现在治疗患者主要是两种办法,一种是非药物干预,例如40赫兹电刺激、认知训练等;第二种就是药物治疗,不过这里严格来说不是药物所起到的作用不是“治疗”,而是减缓病的进一步恶化。“在患者轻度痴呆的时候,我们有可能通过药物使患者延迟7-10年发展到中度痴呆,但无法让他们永远停留在这个阶段,这也是我们医学界感到无力的地方。“
秦琪告诉本刊,现在应对阿尔茨海默症的最好办法就是“早发现,早治疗”。如果患者在疾病前期就被发现,通过药物治疗是有一定可能性使患者终生维持在这个状态的。她希望,在病人病情稳定的时间窗口内,人类能发现突破性的治疗方案。
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