▎药明康德内容团队编辑
乳腺癌是全球第二大高发癌症，在全球绝大多数国家也是最常见女性癌症。医学科学界攻克乳腺癌的脚步从未停歇，如今，乳腺癌的5年生存率在部分国家已达到90%以上，在中国也已超过80%，乳腺癌管理正在进入“慢病”时代。
但是在很多人的观念里，得了乳腺癌仍然意味着“要手术切掉肿瘤、还要化疗”，虽然“保住乳房”是不少患者的心愿，但又担心不手术治疗效果会不好。
实际上，具体情况还要具体分析，有一些乳腺癌类型就是不适合手术切除的；或者要通过新辅助治疗让肿瘤缩小、分期降低后，才能进行手术。
图片来源：123RF随着医药研究的进步，有的乳腺癌类型甚至不需要手术，仅通过新辅助治疗就可以达到病理完全缓解（pCR，即经病理学评估后肿瘤病灶完全消失、且无新病灶出现）。
近期还有一项新研究发现，无需新辅助化疗，手术前后只需使用新辅助靶向治疗联合内分泌治疗，就能让HR阳性/HER2阳性的早期乳腺癌患者获得100%的总生存率和92.0%的无事件生存率（详见后文）。
今天，健康榨知机就来聊聊乳腺癌的新辅助治疗。
什么是乳腺癌的新辅助治疗？
新辅助治疗是指在肿瘤没有发生远处转移，或是准备做手术/手术+放疗之前，先进行全身系统性治疗，如新辅助化疗、新辅助靶向治疗、新辅助内分泌治疗等，目的是为了让不可手术的患者有机会手术，不能保乳的患者有机会保乳，同时医生可以获得肿瘤对药物的敏感性信息，从而指导后续的辅助治疗方案。
《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南2024》指出，新辅助治疗适用于以下乳腺癌患者：
肿块较大；
腋窝淋巴结转移；
HER2阳性；
三阴性；
有保乳意愿，但肿瘤大小与乳房体积比例大难以保乳者。
1. HER2阳性和三阴性乳腺癌的新辅助治疗：完全缓解率60%-80%、无癌生存或可达2年以上
目前，在局部晚期的乳腺癌患者中，特别是对于HER2阳性和三阴性乳腺癌，新辅助治疗已取得重大进展。
在过去的25年，大约60%~80%的三阴乳腺癌和HER2阳性患者接受新辅助治疗后，可达到病理完全缓解。这意味着，部分接受新辅助治疗的患者，尤其是尚未接受局部辅助放疗的患者，可能无需手术切除乳房和淋巴结，就能让“肿瘤完全消失”。
2022年11月，美国安德森癌症中心乳腺肿瘤外科团队在《柳叶刀-肿瘤学》（The Lancet Oncology）发布的新研究证实，三阴乳腺癌和HER2阳性乳腺癌患者在进行新辅助治疗后， 62%（31/50）的患者达到了临床病理完全缓解。在中位随访26.4个月（15.2–39.6个月）期间，这部分患者均未出现同侧肿瘤未复发，也未观察到其他复发事件或死亡病例。也就是说，这部分患者可考虑不行乳腺切除术，只需新辅助治疗就能让肿瘤“完全消失”、实现长达2年多的无癌生存，安全性高。
2. HR阳性乳腺癌的新辅助治疗：完全缓解率不高，联合新辅助内分泌治疗或更有效
稍微让人遗憾的是，乳腺癌中“最常见”的类型——激素受体（HR）阳性乳腺癌（在所有乳腺癌中约占75%），包括雌激素受体（ER）阳性和孕激素受体（PR）阳性乳腺癌，新辅助治疗的效果目前并不是太理想。
这类乳腺癌一般被认为对化疗不太敏感，尤其是HR阳性且HER2阴性的乳腺癌，使用新辅助治疗的病理完全缓解率较低，仅为约5%-20%，疗效远不如前两种亚型。
在HR阳性乳腺癌的治疗中，内分泌治疗占据着重要地位。目前的新发现是，让新辅助内分泌治疗联合新辅助化疗或靶向治疗，或许是HR阳性乳腺癌颇具潜力的有效治疗策略。
《乳腺癌内分泌治疗专家共识（2023版）》指出，新辅助内分泌治疗适用于需要术前新辅助治疗而又不适合化疗、暂时不适合手术或无需即刻手术的患者。绝经后、激素受体高表达、低Ki-67（判断肿瘤细胞活跃程度的重要指标，值越高，说明肿瘤恶性程度越高）指数的患者，更容易从新辅助内分泌治疗中获益。
虽然单用新辅助内分泌治疗的病理完全缓解率仅为3.4%，但有研究发现，芳香化酶抑制剂联合CDK4/6抑制剂的新辅助内分泌治疗，可以达到和新辅助化疗相似的客观缓解率。
还有研究数据显示，在客观缓解率（ORR）及病理完全缓解率方面，新辅助化疗同步内分泌治疗可能显示出优于新辅助化疗的趋势。一项临床研究的亚组分析显示，新辅助化疗同步来曲唑治疗与单用新辅助化疗相比，在临床缓解率和病理完全缓解率方面都有显著获益。
3. 新研究发现：手术前后不化疗，HR阳性/HER2阳性患者使用新辅助内分泌治疗，5年总生存率100%、无事件生存率92.0%
就在今年9月，HR阳性乳腺癌的新辅助治疗又迎来了一项突破性研究。在2024年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上公布的WSG-TP II研究结果表明，对于HR阳性/HER2阳性的早期乳腺癌患者，新辅助标准内分泌治疗+双靶治疗后的5年总生存率高达100%、5年无事件生存率可达92.0%。
WSG-TP II研究纳入了207例HR阳性/HER2阳性（ER和/或PR染色＞1%，即用于判定HR为阳性）的早期乳腺癌（临床分期1~3期）患者。研究人员将患者以1：1的比例随机分配至新辅助治疗组和降阶化疗组接受治疗。
两组的治疗方式分别如下：
新辅助治疗组（100例）：新辅助标准内分泌治疗+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗，为期12周。
降阶化疗组（107例）：紫杉醇+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗，为期12周。
而后两组患者均接受手术及为期1年的标准内分泌治疗+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗治疗，伴或不伴有辅助化疗。
可以看出，新辅助治疗组只进行了内分泌治疗+靶向治疗，没有化疗就进行了手术。
中位随访5年（60个月）后发现：
新辅助标准内分泌治疗+双靶治疗后患者的的五年总生存率高达100%，5年无事件生存（EFS）率为92.0%。无事件生存率指5年时没有死亡、没有出现疾病进展而无法进行手术治疗、也没有患上新发疾病（主要指复发或继发癌症）的患者百分比——也就是说，实现5年无事件生存率的患者占比达到了92.0%。此外，这部分患者5年总生存率高达100%。
降阶化疗组的5年总生存率及5年无事件生存率的患者占比分别为97.9%和94.8%。
总之，本研究结果显示，对于HR阳性/HER2阳性的早期乳腺癌患者，新辅助内分泌治疗或降阶化疗联合双靶治疗后手术，再进行病理完全缓解引导的辅助治疗（化疗+内分泌治疗+双靶治疗），可达到令人满意的生存结局。
图片来源：123RF从上文可以看出，对于HR阳性乳腺癌，无论是术前的新辅助治疗、术后的辅助治疗，还是针对复发转移性乳腺癌患者的解救治疗，内分泌治疗都是主要的全身治疗手段。
这类疗法是怎么诞生的，又是怎么一步步发展到今天的？让我们一起来看看。
乳腺癌内分泌治疗的发展史
内分泌治疗适用于HR阳性乳腺癌，即雌激素受体阳性（ER+）或孕激素受体阳性（PR+）的乳腺癌，包括HR阳性HER2阴性以及HR阳性HER2阳性，不适用于HR阴性患者。内分泌治疗不仅可以降低早期乳腺癌的复发风险，还可以延长复发转移性乳腺癌患者的无进展生存期。内分泌治疗不良反应轻微，对患者生活质量影响较小，在HR阳性乳腺癌的治疗中占据非常重要的地位。
在内分泌治疗方案的选择上，医生会结合患者的HR表达状态、内分泌治疗的敏感性、疾病发展速度、肿瘤负荷、身体条件等综合决定。
从1896年英国医生Beatson采用外科手段切除卵巢治疗绝经前晚期乳腺癌，显示显著疗效开始，到20世纪70年代内分泌治疗药物的出现，乳腺癌的内分泌治疗前后共经历了100多年的发展史。
1. 内分泌药物治疗时代
他莫昔芬（tamoxifen，TAM）、芳香化酶抑制剂（aromatase inhibitors，AI）、氟维司群（fulvestrant）是乳腺癌内分泌治疗的基本药物。
图片来源：123RF（1）他莫昔芬
1977年，抗雌激素药物他莫昔芬在美国的获批拉开了内分泌治疗的序幕，标志着乳腺癌正式进入内分泌药物治疗时代。
（2）芳香化酶抑制剂和氟维司群
1995年到20世纪末，第三代芳香化酶抑制剂（比如阿那曲唑、来曲唑、依西美坦）登场，开始造福HR阳性这类最常见的乳腺癌患者。
2002年，氟维司群（选择性雌激素受体降解剂）在美国获批上市，用于抗雌激素药物（如他莫昔芬）治疗后病情仍趋恶化的绝经后ER阳性乳腺癌，随后又被批准单药一线治疗绝经期HR阳性/HER2阴性晚期乳腺癌。
2. 内分泌+靶向药（CDK4/6抑制剂）联合治疗时代
2015年以来，新型靶向药物——细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4/6）抑制剂问世，不但开启了内分泌治疗的新时代，更是改变了HR阳性复发转移乳腺癌的治疗格局，内分泌联合CDK4/6抑制剂已成为这类患者的首选治疗方案。
CDK4/6抑制剂通过阻断细胞周期中的关键调控蛋白，从而抑制癌细胞的增殖。这些药物就像给传统的激素治疗加了一个“增强器”，相比仅激素治疗，联合用药可将患者的无进展生存期延长一倍以上。这对于转移性乳腺癌患者来说，不仅仅是争取了宝贵的生命时间，也是生活质量的改善，相较于更长时间的病情稳定不复发，让患者可以投入更多时间继续与家人相伴、投入社会、实现个人目标。
2015年，哌柏西利（palbociclib）成为首款获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准的CDK4/6抑制剂，此后在2017年，瑞波西利（ribociclib）、阿贝西利（abemaciclib）陆续获批。这类药物普遍与不同的传统激素治疗联用作为初始或二线内分泌治疗，目前已成为HR阳性/HER阴性晚期乳腺癌患者的标准治疗。此外，这类疗法也正在疾病的更早期就开始发挥作用，比如阿贝西利，是首个获批用于早期HR阳性/HER阴性乳腺癌的CDK4/6抑制剂。
2002年9月以来，获中国国家药品监督管理局（NMPA）批准用于治疗乳腺癌的药物如下：
注：本表由健康榨知机制作，数据截至2024年11月1日。如有遗漏，欢迎补充。
参考资料
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