来源：中国科学杂志社
2018年，《国家科学评论》（National Science Review, NSR）对美国Broad研究所的David Liu（刘如谦）教授进行过一次采访，主题是基于CRISPR的基因组编辑技术[1]。在我们将这篇访谈文章发布在微博上之后（当时，NSR的微博还只有几百个粉丝），马上就有一位杜氏肌营养不良症（DMD）患儿的父亲私信我们，希望我们转告David Liu，中国的DMD患儿和家属都迫切希望他的研究成果能尽快转化为临床疗法，挽救这些孩子的生命。
DMD是一种遗传性的罕见疾病，患儿常常在12岁左右失去行走和站立的能力，其中很大一部分会在20岁之前去世。
和世界各地的罕见病家庭一样，中国的罕见病患者和家人也在密切关注着各种信息，愿意不惜一切代价地去寻找任何可能的治疗手段。
值此2022年国际罕见病日之际，让我们一起关注人群中的罕见病患者与家庭，了解他们的境况与各方的努力。
从2015年开始，中国出台了一系列举措，来推动罕见病诊疗体系的建立，希望能为罕见病家庭提供更好的诊疗体验和社会支持。
2015年以来的进展
在不同国家，罕见病有不同的定义。在美国，2002年的“罕见病法案”将其定义为在美国患者人数少于20万人，或发病率小于1/1500的疾病。在欧洲，其定义为发病率小于1/2000的疾病。但是在中国，罕见病长期以来都没有一个被广泛接受的定义。
罕见病患者总人数众多，但是对于每一种特定的疾病，患者人数很少，而且同一种疾病的表现症状也常常异质性很高、带有一定的迷惑性，因此，对罕见病进行准确、快速的诊断和治疗非常困难。医生们往往对这些不常见的疾病并不熟悉，而且，约95%的罕见病还没有针对性的有效疗法。
世界范围内已知的罕见病有7000-10,000种，患者总人数约3亿5000万人，其中中国患者人数约为2000万到5400万。
自1983年“孤儿药法案”颁布以来，美国便通过多种政策，支持罕见病药物（孤儿药）的研发。1983到2021年间，美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市的孤儿药数量从38种增长到1031种[2]。其他一些国家和地区也相继出台了类似的孤儿药法案——澳大利亚在1990年，日本在1993年，欧盟在2000年。
在罕见病大会上，北京协和医院院长张抒扬等多位专家对这些政策和措施进行了介绍：
到目前为止，中国还没有出台专门针对罕见病或孤儿药的法律。但是从2015年开始，一系列政策和措施的出台已经在催生许多良性变化。
2015年，第一届成立；罕见病诊疗与保障专家委员会
2018年，国家卫健委、科技部、工业和信息化部、国家药品监督管理局、国家中医药管理局五部委联合公布，收录了121种罕见病，这是国内首次以疾病目录的形式界定罕见病，第二批目录也即将更新；《第一批罕见病目录》
2016到2018年间，为罕见病相关基础研究提供了5720万元的基金支持；国家自然科学基金
两大国家级罕见病共享数据库已经建成：通过，291家机构已上报54万例罕见病病例，已登记171种疾病的68,000余病例[3]；“国家罕见病直报系统”“国家罕见病注册登记平台”
我国还建立了，以及覆盖全国各地324家医院的，努力为患者提供更好的诊疗体验。国家罕见病样本资源库罕见病三级防控体系
然而，中国对抗罕见病的斗争才刚刚开始。这将是一场关于科学、技术、经济和社会的全面斗争。
罕见病诊断
大约80%的罕见病都是与基因变异相关的遗传性疾病。现在，以性价比最高的“全外显子测序”为主，结合线粒体DNA测序、内含子测序、全基因组测序、蛋白质组学分析等各种技术，医生们已经能够对多种罕见病做出准确的诊断。2010年以来，第二代测序技术为罕见病诊断带来了一场革命。
当然，这一切的前提是接诊医生对罕见病有一定的敏感性，能够要求患者去进行类似的测序检测。
而且测序也不是万能的。首先，我们并没有掌握全部的致病基因变异。每一天，都不断有新的论文发表，鉴定出新的致病突变，国际性的“在线人类孟德尔遗传数据库”也每天都在更新。但是，测序公司需要制造新的检测芯片，并更新自身数据库，才能将不断更新的信息增加到它们的测序服务中去，这个过程通常需要三个月甚至更长的时间。
此外，鉴定出的致病突变也有可能是假阳性。在罕见病大会上，北京大学第一医院的杨艳玲教授就提到了一个例子。人们长期以来都认为苯丙氨酸羟化酶（PAH）第53位氨基酸的一个突变可以导致苯丙酮尿症（PKU）。但是经过长期的临床实践，医生和研究者发现这个突变也存在于许多健康人的基因组中，而且仅有这个突变，并不会导致PKU的临床症状[4]。
要在海量的测序数据中分析和鉴别出真正与疾病相关的突变，是一项复杂的工作。医生必须综合分析测序结果与患者的实际临床表现，才能做出可信的诊断。
在这样的背景下，即使存在基因测序和其他检测方法，对罕见病的诊断仍然非常困难。我们急需对医学生和医务工作者进行罕见病相关的教育。近年来，我国已编写了《罕见病学》等教材，在医学院中开设了相关课程，并为全国医生开展了一系列培训。
《2020中国罕见病综合社会调研》显示，在受访的全国3.8万名医务工作者中，有32.1%从未诊治过罕见病，65.9%表示不了解罕见病。
在罕见病的诊断领域，另一个重要的关键词是“多学科团队”（multi-disciplinary team, MDT）。现代医疗体系被非常细致地划分为不同的科室。某一科室的医生常常只经常处理十几种甚至几种疾病，当他们遇到症状复杂的罕见病患者时，往往无法仅凭自身经验做出正确的判断。在这样的情况下，就需要来自多个科室的医生，合作进行MDT会诊。，包括院长张抒扬在内的几十名各科室资深医生利用中午休息时间，以“患者中心”模式对罕见病病例进行集中讨论，完成诊断并制定治疗方案。近三年来，已有至少127位罕见病患者在这个系列的研讨会中接受了MDT诊疗。从2019年起，北京协和医院每周都会举行一次专门针对罕见病的MDT会诊
一些其他的大型综合性医院也开展了类似的常规MDT诊疗工作，但是对于那些并不生活在大城市中的罕见病患者，在患病和求医的初期，往往缺少这样的机会。针对这一问题，，可以通过远程视频会议，请来自不同城市、不同医院的专家进行远程MDT会诊，为患者提供支持。此外，北京协和医院的罕见病MDT会诊还向全国100余家医院开放直播，帮助全国各地的医生了解罕见疾病，提高在日常工作中对罕见病的敏感性。324家遍布全国的各级医院组成了“罕见病三级防控体系”
罕见病治疗
在辗转多家医院终于确诊之后，罕见病患者将要面临的下一个窘境是，在罕见病药物研发领域，市场失灵了——由于患者太少，难以收回成本，药企往往不愿意投入成本去研发罕见病药物。其结果就是，罕见病往往无药可用，或者即便有药可用，药物的价格也高得无法承受。各国的孤儿药法案为制药公司提供了多种政策和经济上的支持，鼓励它们研发罕见病药物，也取得了一定的进展。但是面对几千种复杂的罕见疾病，寻找治疗方法的道路仍然漫漫。95%的罕见病还没有针对性的有效药物和疗法。当市场失灵，政策应当弥补。
罕见病多与基因突变相关，因此，许多著名科学家，包括张锋、刘如谦，以及2021年的诺贝尔化学奖得主珍妮弗·杜德纳和艾曼纽·夏邦杰，都创建了各自的生物技术公司，致力于开发新型罕见病药物和疗法。许多新型的生物技术，比如细胞疗法和基于CRISPR的基因疗法，都很适合这些疾病。
但是对于罕见病药物研发，还有一个独特的困难：因此，罕见病药物的临床试验常常是不设对照组的“单臂试验”。而且，罕见病临床研究也很重视“真实世界研究”，这类研究是对真实病例数据的分析，常常为回顾性的研究。在很多情况下，真实世界研究可以为“老药新用”（将已经获批上市的某种药物用于另一种疾病的治疗）提供数据支撑。由于患者人数较少，有时难以招募到足够的患者来进行标准化的随机双盲对照临床试验。
中国制药企业的药物研发能力长期落后于国际先进药企，但近年来已有一定的发展。最近几年中，在优先评审、数据保护等一系列最新政策的支持下，许多本土制药公司也开始研发罕见病药物，一些专门针对罕见病的生物技术公司和科技平台也纷纷出现。其中，针对DMD，就至少有4个国际多中心临床试验正在我国进行，涉及Pamrevlumab和Ataluren两种药物[5]。在我国，已有数百项罕见病药物临床试验正在进行中。
然而即便如此，在《第一批罕见病目录》中的121种罕见病中，目前只有74种疾病“有药可医”，而在这74种“有药可医”的罕见病中，还有16种处于“境外有药、境内无药”的境地。
由于患者稀少，大多数医院几乎不可能常备针对各种罕见病的药物。因此在确诊之后，患者常常需要等待很长一段时间，等待药物从另一家医院、另一个城市、甚至是其他国家运送过来。在中国，有16种“境外有药、境内无药”的罕见病，这些疾病对应的药品已在国外审批上市，但还没有在中国获批使用。对于这些疾病的患者，有部分医院可以，满足部分患者的用药需求。例如，在海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区，医生就可以为特定的患者申请临床急需药品或药械的一次性进口，成功案例包括为库欣综合征患者进口奥西卓司他（Osilodrostat）、为粘多糖症Ⅳ型患者进口加硫酶（Naglazyme）等。特别申请药品的“一次性进口”
然而在很多时候，即便有这样的用药机会，动辄几十上百万的高昂药费仍然令大多数家庭望而却步。罕见病患者中有一半以上都是儿童，大约三分之一都会在五岁之前夭折，患儿的父母通常有非常高的治疗意愿，愿意为子女的健康而“倾家荡产”，但是即便如此，他们中的大多数仍然无法承担高昂的药费。
北京大学医药管理国际研究中心主任史录文在罕见病大会上介绍了我国对罕见病多层次支付体系的探索。在中国，患者可以通过几种方式获得经济支持：
(1)，目前医保已经纳入了针对25种罕见病的40余种药物，但是这些药物多为上市已久、效果得到确认，且单价较低的药品；国家基本医疗保险
(2)，根据各地区的不同规定，补充医保可以对某些罕见病药物进行一定比例的报销；补充医保
(3)，这些基金通常与特定的医院建立合作关系，患者可以通过医院提出申请，获得援助；专项基金和慈善基金
(4)，部分中国城市正在推行由政府支持的惠民商业医疗保险，可以以较低的投保额获得较大额度的保险赔付。商业保险
近年来，面向罕见病的多级医疗支付体系正不断完善，但其资金总额尚无法覆盖患者所需的高昂医药成本，我们还需要从社会各界的各种渠道争取更多资金的进入。
生而不同，也要用心生活
“偶尔治愈，常常缓解，总是安慰。”这是美国医生爱德华·特鲁多（1848-1915）的墓志铭。特鲁多本人是一名结核病患者，最终也死于结核。他在风景秀丽的萨拉纳克湖畔开办了一家结核病疗养院，在那个还没有抗生素的时代，他为许许多多的结核病或其他感染性疾病患者提供了缓解和安慰，提高了他们的生活质量，也延长了他们的生命。
在罕见病大会上，北京协和医院的戴毅医生讲到，例如，在家人的精心照料和社会组织的关爱下，1993年出生的DMD患者陈斌不只获得了比大多数DMD患者更长的寿命，而且成绩优异，目前正在清华大学心理学专业攻读博士学位。今天的罕见病或许正类似于一百多年前的感染性疾病。它们难以甚至是无法治愈，但是医生和家人们却可以为患者创造良好的身心环境，做到缓解和安慰。
中国罕见病联盟
联盟在2019年牵头发起了“中国罕见病患者综合社会调查”，其中的一项调研显示，这些组织将成百上千名患者联系在一起，为他们提供多种资源以及情感支持。例如，蔻德罕见病中心是由假性软骨发育不全症患者黄如方发起的，成都紫贝壳公益服务中心的创始人之一是硬皮症患者郑嫒。许多罕见病患者和家人都活跃在各类患者组织中，努力自助、热心助人。中国有至少74家罕见病患者组织。在这些组织中，有许多都是由罕见病患者及其家属发起并管理的。
被罕见病“选中”是一种巨大的不幸。而让人略感欣慰的是，中国社会各界已经越来越关注罕见病患者，并开始为改善他们的处境而采取行动。希望不灭，终有治愈之日。
致谢
本文是对2021年中国罕见病大会的综合性报道。作者感谢大会组委会以及所有与会专家在会上发表的观点，尤其感谢国家医疗保障局李滔，北京协和医院张抒扬、韩晓红、吴志宏、朱慧娟、戴毅，天津市儿童医院刘薇，上海交通大学医学院附属新华医院顾学范，海南省人民医院陈涛，北京大学第一医院杨艳玲，复旦大学胡善联，北京大学史录文，香港中文大学董咚，华大基因翟腾，北海康成薛群，蔻德罕见病中心黄如方，成都紫贝壳公益服务中心郑嫒。
[1] Weijie Zhao, Kevin T Zhao, Anexciting time for genome editing: an interview with David R. Liu,National Science Review, Volume 6, Issue3, May 2019, Pages 452–454,https://doi.org/10.1093/nsr/nwy146
[2] 数据来自FDA数据库（2021年12月20日）:https://www.accessdata.fda.gov/scripts/opdlisting/oopd/index.cfm
[3] 数据来自国家罕见病注册登记平台（2021年12月20日）:https://www.nrdrs.org.cn/app/rare/case-count-home.html
[4] 苯丙氨酸羟化酶基因c.158G>A(p.Arg53His)突变患儿随访及突变位点功能评估. 浙江大学学报（医学版）, 2021, 50(4) 444-453
[5] 数据来自国家药物临床试验登记与信息公示平台（2022年1月5日）：http://www.chinadrugtrials.org.cn/index.html
