扶不起的儿科新药,究竟难在哪里?

扶不起的儿科新药,究竟难在哪里?
2022年05月23日 11:34 药智网

数十项政策激励,难扶起儿科新药,究竟难在哪里?

来源:药智网/弎

1952年,一名8岁的男孩因反复肺炎感染合并严重的败血症被送到了儿科医生欧格登·布鲁顿(OgdenBruton)处,经过生化结果分析,被证实其血清中先天缺乏一类丙种免疫球蛋白,成为人类首次接触“BTK”。

40年后,该免疫缺陷的基因首次被分离出,被命名为“布鲁顿氏酪氨酸激酶(Bruton'styrosinekinase),缩写是BTK”。

2022年,百济神州的BTK抑制剂泽布替尼获FDA批准上市,成为首个本土研发的抗癌疗法,但其获批适应症却仅为“成年人”套细胞淋巴瘤(MCL)患者。

无数因儿童患者而被发现的疾病,历经数十年而现世的创新药,最终获批却往往局限于“成人”,令人唏嘘。

前几日,国家药监局综合司公开征求《中华人民共和国药品管理法实施条例(修订草案征求意见稿)》(以下称《征求意见稿》)意见。其中明确提出对批准上市的相关儿童新药和罕见病新药分别给予不超过12个月和不超过7年的市场独占期限。又一次在引导激励企业开发儿童用药、罕见病用药方面迈出了非常实质性的一步。

但这其实并非国家相关部分首次发布鼓励文件,由于儿童新药与罕见病两者间存在较强的相关性,绝大部分儿童新药一定程度上都是罕见病范围,早在2015年722以来,国家有关部委就多次发布鼓励儿童药物研发,加快儿童专用药优先审批审批的鼓励政策,之后还修订了《中华人民共和国药品管理法》支持开发符合儿童生理特征的儿童用药品新品种、剂型和规格;2020年的《药品注册管理办法》又提出符合儿童生理特征的儿童用药品新品种、剂型和规格,可以申请适用优先审评审批程序;2021年更是提出专设儿童药品目录。

可以说,儿童用药问题一直萦绕在国家有关部分的心头,其重视程度也在与日俱增。但就算如此,儿童药研发难的世界难题却仍客观存在,在政策、资本、技术的全面支持下,一片繁荣的“成人”创新药市场与“儿药”缺医少药形成了鲜明的对比。

为什么?怎么做?成为了无数医药企业最纠结的两个问题。

儿科新药现状并不乐观

谈及儿童用药,大众认知范围内靠“掰”、靠“猜”的场景再正常不过,儿童专用药品少、适用的剂型少、生产厂家少是儿科不可否认的事实。

而在儿科整体状况中,又以儿童肿瘤药的严峻情况更甚。据资料显示,全球每年被诊断出的儿童肿瘤患者中,白血病最为常见,约占所有病例的30%,脑和脊髓肿瘤约占25%,神经母细胞瘤、肾母细胞瘤和淋巴瘤分别约占6%。

而1995年以来,在经FDA批准的180多种癌症药物中,却仅14种被批准用于儿童患者,另有26种已在标签外使用(注:以许可证中未描述的方式使用),仅3种药物被批准专用于儿童。

而在我国,所有上市批准药品中仅有3061个(成分194个)批准文号涉及儿科专用,占比甚至不足2%。而对应的却是2.77亿,占全国人民近乎20%的人口规模。

无论是儿科整体,还是创新药重点区域的肿瘤领域,情况都远比我们想象中更严峻。

儿科新药难在何处?

儿童药之所以如此“缺”,主要原因在于“难”,难在过程中的研发耗时长、临床研究风险高、原料辅料选择及质量控制要求高、临床试验受试者招募难、涉及机构不足等多种掣肘因素。

其中,最主要的则表现在临床试验、市场及立项三大方面。

1.儿童药研发,难在招募。

儿童药物临床试验指任何儿童身上进行的药物研究,以证实或揭示试验药物的作用、不良反应及/或试验药物在人体内的吸收、分布、代谢和排泄,目的是确定试验药物应用于儿童群体的安全性和有效性。

根据有关规定,儿童药物临床试验必须遵循“伤害最小,风险最少”的基本原则,只有在利大于弊时才会进行。且试验过程中还有着比普通临床试验更严格的论理、科学审查,除非是已上市多年有确切临床评价的药物,或者经过充分论证在儿童体内和成人体内的代谢性质无差别的药物,否则就算是实力强横的头部药企也很难开展。

简单举例,在儿科新药研发过程中,仅“论理”一关足以让大多数药企望而却步,试想如果不是孤儿病或者一些必死的病症,有多少家长愿意自己的孩子去做临床对象?又有多少人原因放弃相对保守却安全的以往治疗方式,而选择走上一条未知的路。而且就算部分重大疾病成功开展了临床试验,一个小小的对照组安慰剂使用问题,就成为终止整个临床试验的导火索,“孩子”是惹不起的。

那么,既然“儿童”不能成为临床试验对象,那么直接用成人试验数据代替又是否可行?

答案是“不行”,1956年前后,氯霉素所致的灰婴综合征死亡事件就是最好的例子。因为儿童器官相对成人发育不成熟,体内的PKPD和成人也不同,即使对减剂量药物的反应和成人也可能不一样,不做临床试验无异于在用所有“患儿”的命在赌。

于是,种种困难因素的共同作用下,就有了如今如此“畸形”的儿药研发场景。

据儿童临床试验的具体数据上显示,722以来相关药物临床试验中含儿童受试者的临床试验为129项,占比为8.8%;而仅在儿童人群中开展的新药临床试验共登记33项,占新药临床试验总体的2.2%。而722至今,登记入组的儿患临床研究也不超过100,甚至不及新冠疫苗一项的临床试验在几年时间内的开展量。

另外,除了临床试验开展困难,过程中涉及的儿童不会表达、身体症状感知无法清晰量化等等问题所导致的临床试验的结果偏差;现实中具备开展儿科上市前临床试验的医疗机构不足(28532个临床试验机构认定的专业中,儿童专业共918个,约占3.2%)等等问题更在加剧着儿药的临床试验开展困难。

2.儿童药研发,难在立项。

按照医保局的现行集采规则,儿药临床需求与归类难以差异化的特点,导致在相关药物立项过程中很难取得优势也是问题之一。例如,临床患儿家属普遍关心的药物依从性问题,厂家通过改变口味,但剂型却与原研并无区别,很难得到医保局认同。

在CDE2021年发布的《儿童用化学药品改良型新药临床试验技术指导原则(试行)》中也提出:“改变口味、改变包装规格、改变溶剂或改变部分药学制剂特征通常难以作为单独改良目的满足明显临床优势的要求,但由于其具备明确临床价值,鼓励企业在儿童用改良型新药的研发中予以关注,多目标同时优化制剂特征。”

也就是说,对于儿药立项而言,想通过改口味、改包装规格做改良是行不通的,或许说是优势不明显,更何况想满足CDE的临床优势已经不容易了,还要同时满足医保局的差异化,这也很大程度上打击了厂家在临床儿药迭代升级中的积极性,使得儿药立项相对成人药比例严重不足。

3.儿童药研发,难在市场

也许,有人曾告诉你,儿药市场在未来会是新一个蓝海市场,但事实却是儿药市场自始至终都是一个小众市场。

首先,要明白目前的儿药无论是院外还是院内,除罕见病与重大疾病外,大多数用药类型都被中成药包揽,再去掉呼吸系统、消化系统等常见病儿药充分市场,留给参与者开垦的用药市场其实并不大。纵观全球跨国药企头部企业,别说专门做儿药的,就算是研发管线中涉及的儿药领域都是少之又少。就算是儿药涉及较多的强生,其2021年领域收入也不超过7%(无法统计适应症扩展至儿药的药物)。

其次,由于儿科单独区别于内科、外科的特性,也导致儿药领域对于大多数药企而言更像是一个全新的领域,销售、市场培育等等多方面因素都是一片空白。看起来热闹,却是观望者多。

最后,除生长激素等个别产品外,具有创新属性儿药领域的大品种单品就算具备了科研以及临床上意义,在市场上看来想要出头却也并没有那么容易。就性价比而言,远不及成人用药领域。

而不断被强调“缺医少药”的主要诉求对象则还是集中在白血病、儿童肿瘤等罕见疾病研发上。而针对这一部分空白领域的新药研究,却又不是每家企业都有实力涉足。

况且,就算产品面世,市场的推进阻力相对其他领域也要更大,一者儿科单独区别于内科、外科的特性,也导致儿药领域对于大多数药企而言更像是一个全新的领域,销售、市场培育等等多方面基本都是从零开始。二者儿科领域除生长激素等个别产品外,爆出大单品的几率并不大,性价比明显不足。

真实数据、数据外推或是

“儿药”临床试验的希望

◆真实世界数据

基于临床试验的现实难题,行业内有声音指出,针对部分国外上市,国内未上市的药品,通过真实世界数据研究作为案例收集,加快国内上市进度或许一定程度上可以加强儿药新药开发优势。

毕竟,短时间要想国内诞生多个儿药领域原创新药显然不现实,且儿药新药大概率等同于罕见病新药,如果一直要求原有模式研发,不但多数连开展的希望都没有,且性价比也太低。

如果能有效控制真实数据质量,合理分析影响药效的诸多变量,毫无疑问会有很大的希望让国内儿药新药普及程度大幅度上升。

◆数据外推

数据外推通常是指,通过科学的研究方法,将已知人群的研究信息与结论,扩展到未知人群(目标人群)从而减少在未知人群中开展不必要的研究。而CDE中涉及的数据外推则是将已知中国成人的研究信息与结论,扩展到儿科人群。

图片来源:药监局审评中心截图

当然“指导原则”也同样指出,作为临床研究的一种形式,数据外推在执行过程中同样需要遵循临床研究的一般原则和儿童临床研究的特殊考虑,用于支持药品注册和监管决策。

12款儿科新药展现未来希望

随着去年国内首款儿童专属祛痰药喷雾剂获批上市、儿童呼吸道合胞病毒感染药物BC0335颗粒临床试验被暂停,近年来,儿药领域无论是审批还是临床试验的开展都在政策频出的情况下保持着较好的增长势头。

据人民日报健康客户端不完全统计,目前国内有超过40款儿科新药处于获批临床及以上阶段,其中12款为1类新药。

其中1类新药除恒瑞的海曲泊帕乙醇胺片、天境生物的TJ101注射液与上海爱科百发的AK0529肠溶胶囊三个产品进入了III期临床了,其余大多药企的先关产品还处于临床早期阶段,而且从适应症看化学药主要涵盖了抗肿瘤、抗感染、神经系统等领域,着重应用于急病、重病等方面;生物药依旧集中在生长激素缺乏症,治疗儿童生产缓慢;中成药则在常见病应用较多,主要集中在呼吸系统领域。

至少目前,在各类创新药严重内卷的如今,儿药较大的临床需求很大程度上对大型药企还是具有较大的吸引力,相较“保险”的儿童改良型新药或仿制药,在如今带量采购未名的大体环境下,率先配合国家政策研发儿科新药也能让药企在后期竞争过程中掌握一定优势地位,预计后期仍会不断有头部企业会尝试进入“儿药”这个既难也相对空白的市场,既是趋势,也是无奈。

专家表示“与其在同一个靶点比拼速度和资金,如果药企能在罕见的儿童肿瘤上探索出全球第一个发现新适应症的药物,这样的药企会更有商业价值。”对于如今的儿科新药,头部药企摸着石头过河正是必经阶段,只有等他们探索出一套模板后,剩下的才能跟上,领域才能能够繁荣。

财经自媒体联盟更多自媒体作者

新浪首页 语音播报 相关新闻 返回顶部