独家专访4位专家！低分子肝素产业链如何发展？
来源：药智网/森林
1916年，在著名科学家威廉·豪威尔（William Howell）的指导下，约翰霍普金斯医学院二年级医学生杰·麦克莱恩（Jay McLean）在研究凝血物质时，在犬的肝脏里意外地发现了一种抗凝血的物质，豪威尔教授把它命名为“肝素”。
但天然肝素成分复杂，且毒副作用严重。经过反复实践，制药界的科学家们找到了肝素有效降解方法，获得了更安全有效的低分子肝素（Low Molecular Weight Heparin，简称LMWH），成为天然肝素的升级换代产品。
目前低分子肝素已成为临床最主要的抗凝药物。而且随着全球人口老龄化、静脉血栓栓塞症（VTE）诊断例数迅速增加和新冠防治的需求，低分子肝素产品的需求呈明显增加趋势。
未来低分子肝素行业将如何发展？药智网专访行业专家，听听他们对低分子肝素药品监管、行业动态、临床应用到整体政策方向全产业链如何发声。
话题一：低分子肝素的供应是一个复杂系统，其产能主要影响因素是什么？
袁中平
华泰证券
Q：可以介绍一下肝素/低分子肝素的制备流程吗？
肝素为带电荷的粘多糖大分子，根据分子量的不同可分为普通肝素和低分子肝素。肝素的生产过程如下图所示，首先从健康生猪的猪小肠黏膜提取并制成固态肝素粗品，然后进一步加工提纯和精制得到肝素原料药。
肝素原料药可以加工成标准肝素制剂，也可以进一步解聚得到低分子肝素原料药，再制备成低分子肝素制剂。
图1 肝素/低分子肝素生产的基本流程
根据目前的生产工艺，一般来说，平均约1700-1800根猪小肠可获得1亿单位肝素原料药。
Q：近十年以来，生猪的供应发生了哪些变化？生猪价格会影响到肝素原料药的价格吗？
全球的生猪出栏量基本上处在一个相对稳定的状态。2010年~2018年，全球主要地区每年的生猪出栏量基本维持在12亿头左右。我国每年生猪出栏量在6亿头左右，约占全球生猪总量的50%。
但受非洲猪瘟影响，2019年生猪出栏量快速下降，全球生猪供应量一度下跌到11亿头以下。但随着猪瘟得到控制，目前生猪供应量已基本上回到了疫情之前的水平。
虽然肝素提取自猪小肠，但生猪价格与肝素价格并不是强相关关系。事实上，决定肝素价格的主要因素是供需问题。
从价格上来看，虽然在猪瘟以后，肝素原料药价格确实出现了上涨。但如今生猪存栏量回升，价格已回落至瘟疫前的水平，而肝素原料药的价格虽稍有回落，但仍处于高位，远高于疫情前的价格。猪价只能说是肝素原料药价格上涨的一个催化剂，让本来就不断上涨的趋势变得更为明显，而非决定因素。
Q：您认为未来几年低分子肝素制剂整体供需将发生哪些变化？针对这些变化，国家、生产企业将受到哪些影响？
目前肝素供应存在瓶颈问题。一方面全球生猪出栏量基本稳定无增量，另一方面目前全球猪小肠利用率已基本饱和。就中国而言，猪小肠利用率在2018年已达到87%，还有10%是食用刚需。而欧美市场的猪小肠利用率早已达到这个水平。所以肝素的产量增长空间有限。
但肝素的需求还在增长。低分子肝素作为一个经典抗凝血药物，临床地位无法被替代，拥有非常稳定的基础需求。而随着临床应用的进一步推广，低分子肝素的需求将处于不断上涨趋势。
从国家层面来讲，为提高药物可及性，低分子肝素可能会纳入带量采购名单。另外在肝素供应上，与其他国家相比，我国是生猪养殖大国，拥有供应充足的先天性有利条件。
从企业角度来讲，需力争实现肝素原料药和制剂的一体化，积极参与国内竞争的同时，尽可能地去拓展国外市场是较为重要的企业战略。
话题二：为什么低分子肝素产品质量需要引起关注？
高申教授
海军军医大学第一附属医院药学部主任
Q: 为什么说低分子肝素是一种复杂产品？各国对低分子肝素免疫原性的评估和控制有哪些要求？
低分子肝素不是单一化合物，而是一组混合物，无法精准表征， 属于复杂制剂，在质量控制上具有很大挑战。
中国药典、欧美药典都对低分子肝素的一些特性指标做了规定，例如：平均分子量小于8000Da，分子量小于8000的组分含量不得低于 60％，按干燥品计算 ，抗 Xa 效价≥ 70IU/mg，抗 Xa/ 抗 IIa ≥ 1.5等。
另外，各国监管机构对低分子肝素免疫原性都很关注。
欧盟及世界卫生组织将低分子肝素类药物定义为生物制剂，全面采用生物制剂的审评及监管标准。针对低分子肝素生物类似药，要求与原研药在结构分析、免疫原性检测、健康受试者的药学特征等方面达到一致性。
在我国，虽然低分子量肝素以化学药品注册上市，但低分子肝素的复杂性已引起国家药品监督管理局的重视。近年来，相继颁布了《低分子量肝素类仿制药免疫原性研究指导原则（试行）》、《药物免疫原性研究技术指导原则》，对低分子肝素类产品的研究和开发提供了技术参考。
指导原则首先就要求仿制品与参比制剂中活性成分（API）应具有相似的理化性质、生物学活性和药效学特征。只有仿制品与参比制剂的活性成分的相似，才能进一步评估免疫原性风险。
Q：我国曾经出现过多次低分子肝素质量不过关事件，为什么会出现这么多批次不合格低分子肝素？
这主要与我国法定标准长期较低有关。
在我国，低分子量肝素（钠盐或钙盐）国家标准是原卫生部的部颁标准转正，此外生产企业执行的质量标准均是企业的注册标准。而这些企业的注册标准有些比较低，与现行国际通用技术标准差距很大，在抽检时就出现了很多不合格的批次。
Q： 如果药典更新会将低分子肝素进行明确的分类，您对这个更新有什么看法？
虽然低分子肝素的原料都来源于猪肠黏膜，但生产工艺不一样得到的产品间差异很大。
我国已上市的低分子肝素主要有达肝素钠、依诺肝素钠和那屈肝素钙三大类，还有一些没有区分具体分子量统一命名的“低分子量肝素”。
2020年版《中国药典》仅收录了肝素钙及注射液、肝素钠及乳膏和注射液。未来药典修订可能会进一步将低分子量肝素列入药典，可能会按照生产工艺分为三大类：依诺肝素钠、达肝素钠、那屈肝素钙。要求目前存在的“低分子肝素钠”和“低分子肝素钙”进行工艺改进和质量标准提升以符合新药典标准。
药典的调整将对低分子肝素市场带来重大改变，意味着对于无法符合药典标准的“低分子肝素钠”和“低分子肝素钙”产品将会进行市场淘汰，被可以进行分类的低分子肝素所替代。
话题三：为什么低分子肝素的临床应用受到越来越多的关注？
林金矿主任
福建医科大学附属第二医院
Q：为什么低分子肝素在临床中受到越来越多的重视？
近年来随着经济、医疗水平的不断提高，我国静脉血栓栓塞症（VTE）诊断例数不断增加，规范的VTE预防对降低院内死亡率有非常重要的临床和社会价值，得到了国家卫健委高度重视。
2011年国家卫生健康委发文，将VTE的防治纳入三级综合医院医疗质量管理与控制目标；去年国家卫生健康委制定的《2021年国家医疗质量安全改进目标》的第五个目标为“提高静脉血栓栓塞症规范预防率”，首次将VTE作为国家层面的医疗质量改进目标。
VTE是住院患者的常见并发症和重要死亡原因之一，VTE预防涉及临床诸多学科，一般较大的医院会由医务部牵头，其他科室如骨科、ICU、急诊、神经内外科、妇产科、肿瘤、老年、血液等各临床科室都需要重视。
随着国内各大医院对VTE防治的重视，低分子肝素作为目前使用范围最广、最常用的抗凝药物，临床医疗需求也因此保持持续增长。
Q：如何进行静脉血栓栓塞症（VTE）的预防与治疗？近期再次爆发的新冠疫情是否进一步加大了抗凝治疗的需求？
首先需要根据个体评估情况选择VTE的预防措施，对于VTE 中、高危风险的患者，需与药物预防联合应用，低分子肝素作为一类临床常见并重要的抗凝剂，主要用于预防静脉血栓栓塞性疾病。
另外，近期新冠疫情再次在国内爆发，新冠肺炎合并静脉血栓栓塞一直备受国内外学者关注。在COVID-19患者治疗中，抗凝治疗一直是重要环节，尤其是在新冠肺炎重症患者的治疗中，低分子肝素是重要的治疗手段。
2021年8月，一系列关于COVID-19住院患者肝素抗凝治疗的大型临床研究结果发表于国际顶级期刊NEJM。研究发现，对于非重症COVID-19患者，早期应用肝素/低分子肝素抗凝治疗可能通过有效的抗血栓、抗炎及潜在的抗病毒机制来控制疾病进展，改善临床结局。 在疫情期间，肝素已被印度卫生部门列入治疗重症新冠肺炎的临床管理指南。
Q：临床医生对于低分子肝素品类的选择依据是什么？
由于各种低分子肝素的作用机制、分子质量、单位、剂量等存在差异，且每种低分子肝素均有其各自的使用原则、注意事项及不良反应，所以在应用时需参照药典、说明书、指南和共识来选择合适的低分子肝素。
在不同的适应症中，不同类型低分子肝素的用法用量各有不同，因此在临床应用中应严格参照药品说明书或高质量的临床循证指南使用，保障患者用药安全有效。医院应保留不同种类的低分子肝素，临床医师再根据患者的实际情况选择合适的品种。
话题四：对于低分子肝素产业发展的思考和建议
邵蓉教授
中国药科大学
Q：国家不断提升对低分子肝素质量的关注，如果药典更新正式发布，会对整体低分子肝素的市场以及政策制定产生什么影响？
低分子肝素药典标准提升后可能会产生一定的市场压力。
如果法定标准提升，这些无法明确分类的低分子肝素就需要按照新的标准去提升产品质量，如果不能达到标准，将无法在市场上流通。而低分子肝素的整体临床市场是很刚性的，而且使用范围广泛。所以如果低分子肝素药典标准提升后，市场上不能销售这些无法明确分类的肝素，而国内现有的低分子肝素产量又得不到提升，可能会产生一些市场压力。
Q：低分子肝素原材料成本上涨会影响到制剂的价格吗？供需变化对我国低分子肝素市场会带来什么影响？
首先，从政策角度来讲，原材料成本上涨，必然会反映到成品价格上。2015年之前，我国在对产品定价时，基本是以成本定价。2015年之后，除部分特殊产品外，理论上价格不再由国家定价。但实际上，当国家医保局成立以后，价格的监管职责在国家医保局，虽然不直接定价，但有很多的措施和政策影响着价格形成。所以说产品价格与成本有一定关联性。
但一些行业专家也认为，肝素产品的价格固然受到原材料的影响，但并非强相关关系，更重要的影响因素是在供需问题。
我国是肝素原料药出口大国，我们的原料存量、价格、出口量、质量水平直接影响国际低分子肝素产品质量、产量和定价。目前来看，低分子肝素原料药的供给相对稳定，而需求却在不断提高，如果供需失衡将产生重大影响，需要引起行业关注。
Q：我国对院内VTE建设的重视程度越来越高，如何确保低分子肝素的供应和临床使用？
低分子肝素制剂是复杂制剂，类似胰岛素，难以像小分子化药一样做到等效、一致性。所以低分子肝素制剂无论是短期扩容还是仿制都有难度。
参考胰岛素，在国家确定集采规则时，我所在的国家药物政策与医药产业经济研究中心进行过两项课题研究。一是研究胰岛素临床替换及其风险。由于不同的胰岛素在剂量、起效时间等等方面各有不同，所以在品种替换时会带来安全风险，大规模替换也会增加医疗成本。如果胰岛素集采沿用之前化药集采的规则，不可避免会出现胰岛素临床大面积替换的问题。为此，胰岛素集采更多借鉴了之前医疗器械的集采规则，更多关注了临床使用现状。二是研究胰岛素的产能如何保障。我们调研了国内外胰岛素生产厂家的产能情况，研究了胰岛素产能保障的影响因素，包括有效最大产能，充分考虑集采后临床使用量扩容，能通过变更管理来扩大产能，最快的实现“保供”。
和胰岛素相似，即使同是低分子肝素产品，分子量大小不同、生产工艺不同，产品质量不同，达峰时间、生物利用度、清除率不同，用法用量各有不同，因此在临床使用中的关注点也不相同。如果进行国家集采，应该避免大面积替换药品所产生的临床风险，给临床提供更多的选择，以满足临床多样化和患者个性化治疗要求。
在临床应用中应严格参照药品说明书或高质量的临床循证指南使用，保障患者用药安全有效。医院应保留不同种类的低分子肝素，由临床医师根据患者的实际情况选择合适的品种。
另外，胰岛素和肝素产品有相似的临床特点，使其“不能断供”也“不应断供”。
低分子肝素可以借鉴胰岛素、器械的集采经验，以临床需求为导向，设置适合的集采品种“赛道”，给临床提供更多的选择；也应当考虑现有和潜在产能的情况，稳产保供。
