百亿NASH市场，何时迎来新的“破局”？
来源：药智网/忆
MNC争相布局NASH药物，但迄今为止还没有一家公司取得成功。
NASH，即非酒精性脂肪性肝炎，是非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的重症类型，其组织学特征主要为基于肝活检发现的至少5%的脂肪变性、气球样变和小叶炎症以及伴有或不伴有纤维化。随着时间的推移，NASH可能进展为肝硬化、终末期肝病或需要肝移植。
据《自然》杂志2017年的一篇文章，NASH已成为继慢性丙型肝炎之后美国肝移植的第二大常见原因，预计2020年将成为首要原因。目前，全球NAFLD和NASH发生率正快速上升，据统计全球已有超过1亿NASH患者，2030年患者人数有望突破3.5亿。NASH致病机制复杂，其主要致病危险因素包括肥胖、2型糖尿病及血脂异常与代谢综合征。
200种NASH新药，国内研发几何？
全球NASH药物市场规模快速增长，2025年有望超百亿美元。全球NASH药物市场从2016年的17亿美元增至2020年的19亿美元，复合年增长率 为3.2%。预计未来会呈现快速增长的趋势，到2025年将达到107亿美元，并于2030年达到322亿美元，期间复合年增长率为41.8%和24.6%。
目前，全球仅Zydus Cadila旗下的Saroglitazar被批准用于治疗NASH。该药是一种新型PPAR激动剂，同时具有调节PPARα和PPARγ活性的功能，2020年3月在印度被批准用于治疗NASH，而且该药还被批准用于治疗他汀类药物无法控制的糖尿病性血脂异常（2013年9月）和2型糖尿病（2020年1月）。
此外，目前全球超200种新药被开发用于治疗NASH，其中我国就近30多种。这些NASH在研药物主要针对代谢异常、炎症、纤维化3个环节，而代谢类又分为脂质代谢、糖代谢和胆酸代谢相关靶点。其中纠正脂质代谢异常药物包括乙酰辅酶A羧化酶（ACC）抑制剂、硬脂酰辅酶A去饱和酶-1（SCD1）抑制剂、脂肪酸合成酶（FASN）抑制剂、过氧化物酶体增殖受体（PPAR）-α/δ激动剂、甲状腺激素β受体（THRβ）激动剂等。影响糖代谢相关靶点的药物包括PPARα/δ激动剂、胰高血糖素样肽-1（GLP-1）等。
胆酸类似药物主要为法尼酯 X （FXR）受体激动剂。抑制炎症与凋亡相关药物包括凋亡信号调节激酶-1（ASK-1）、趋化因子受体（CCR）2/5、泛-半胱天冬酶（Pan-caspase）抑制剂等。而抗纤维化制剂主要包括半乳糖凝集素-3（Galectin-3）抑制剂、赖氨酰氧化酶样分子-2（LOXL2）抑制剂、成纤维细胞生长因子-21（FGF21）类似物等。
据统计，目前国内处于临床阶段的NASH药物共26款，其中一款药物处于临 床Ⅲ期，为诺和诺德的索马鲁肽；10款药物处于临床Ⅱ期，包括两款歌礼制药的候选药物，其中ASC40已完成Ⅱ期临床；众生药业的ZSP1601是 一款靶向TNF的药物，目前已完成Ⅰb、Ⅱa期临床。微芯生物的西格列他钠和东阳光药业的HEC96719处于临床Ⅱ期。
掘金百亿市场，NASH研究最新动态
据不完全统计，今年以来全球多款NASH新药取得新进展：
- 1月，89bio公司宣布其NASH疗法pegozafermin（原名BIO89-100）在一项1b/2a期概念验证临床试验中获得积极结果。
- 2月，Axcella Therapeutics新药AXA1125被FDA授予快速通道资格，用于治疗伴有肝纤维化的NASH。该药是一种新型多靶向口服内源性代谢调节剂（EMM），旨在解决肝脏健康相关的代谢、炎症和纤维化现象。
- 5月，辉瑞组合疗法ervogstat（PF-06865571）和clesacostat（PF-05221304）被FDA授予快速通道资格，用于治疗伴有肝纤维化的NASH。
- 7月，Intercept 公司宣布其奥贝胆酸（Ocaliva，obeticholic acid，OCA）在关键3期临床试验REGENERATE的新中期分析中取得积极结果:OCA在意向性治疗（ITT）人群中达成试验主要终点。
- 8月和9月，Poxel公司先后宣布期氘代R-吡格列酮（PXL065）治疗NASH的2期临床试验DESTINY-1取得积极结果。
- 9月，Akero Therapeutics宣布efruxifermin治疗NASH的2b期临床试验HARMONY取得积极数据。
几家欢喜几家愁，今年6月，诺和诺德在2022年欧洲肝脏研究学会(EASL)上宣布司美格鲁肽(semaglutide)治疗NASH的2期临床试验未达到主要终点。具体数据为：司美格鲁肽治疗组仅10.6%患者的肝纤维化得到改善，同时NASH没有恶化，而安慰剂组的患者比例是29.2%。次要终点方面，司美格鲁肽组有34%的患者看到NASH的消退，而安慰剂组为20.8%。
不过，在NASH领域的临床研究进展不顺利的并不只有诺和诺德的司美格鲁肽。Gilead 公司的selonsertib 、 Conatus 制药的emricasan和Intercept公司的Ocaliva、Genfit公司的elafibranor等在NASH适应症上惨遭失败。失败主要分为无药效和副作用两大类。比如无效靶点Galectin-3抑制剂、ASK1抑制剂等无纤维化改善；奥贝胆酸有纤维化改善但有明显瘙痒副作 用，PPARδ激动剂有界面肝炎。
此外，今年以来多家药企围绕NASH领域达成合作，其中涉及NASH药物和诊断：
- 1月，Aligos Therapeutics宣布扩大与默克公司正在进行的合作协议，以发现和开发用于NASH的寡核苷酸疗法。
- 4月，PathAI和葛兰素史克（GSK）联合宣布，双方达成多年战略研发合作，将利用PathAI的数字化病理学技术平台（包括其AIM-NASH工具），加速肿瘤学和NASH的科学研究和药物开发项目。
- 6月，提供肝脏疾病诊断技术的高科技公司Echosens™与诺和诺德共同宣布达成合作，以推进NASH的早期诊断，并提高患者、医疗提供者以及其他利益相关方对该疾病的认知。
- 9月，中国生物下属企业正大天晴与法国生物科技公司Inventiva（IVA）签署协议，获得后者NASH治疗药物lanifibranor在大中华区的独家许可权益。
总 结
随着NASH患者体量的增加，NASH市场规模将不断扩张，EvaluatePharma预测2025年其全球药物市场规模有望达到400亿美元。目前NASH药物研发也日趋火热，多款药物进入关键阶段，而且NASH疗法的种类也愈发丰富，开始涉及RNAi 疗法和寡核苷酸疗法。整体来看，预计resmetirom和OCA近两年有望在监管上取得突破，期待NASH市场可以早日迎来新选择。
参考资料：
1. 西南证券研究报告：NASH药物，百亿市场下一城
2. 企业公告等公开资料
