400亿黄金赛道，GLP-1R靶点成为减重领域的新宠？
来源：药智头条/九思
不久前，礼来的葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）和胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体双重激动剂Mounjaro(替尔泊肽注射液)上市申请获得NMPA受理，昭示着这一降糖领域的重磅炸弹即将登陆中国市场。
此后不久，CDE官网显示替尔泊肽的减肥适应症获批临床。同为全球糖尿病治疗领域领军企业——诺和诺德公司的重磅药物口服司美格鲁肽减肥适应症在9月6日首次在国内获批临床。
随着全球范围内肥胖人群比例持续上升，超重改善越来越受到重视，而GLP-1 受体（GLP-1R）靶点正在成为减重药物开发的主流方向。既可降糖又能减肥，GLP-1究竟有何魔力？
图 1 GLP-1受体的多重表达及其作用
来源：参考资料1
安全有效！GLP-1RA逐渐成为减肥药物主流
GLP-1是由胰高血糖素原衍生而成的一种肽类激素，主要由肠道和脑干产生。血液循环中GLP-1的主要来源是肠道，而散布在整个上皮层的肠内分泌L细胞可感受肠内增加的营养水平，从而使GLP-1的释放速度与摄入营养物质的吸收速度相匹配。GLP-1主要作用于代谢过程，参与餐后营养摄入调节控制。
GLP-1 只有一个已知受体即 GLP-1R。人体多个组织中有GLP-1R的表达，包括胰腺（α细胞、β细胞）、中枢神经系统、胃肠道及心血管等组织。胰岛素β细胞中的 GLP-1R 激活时会刺激胰岛素的分泌，抑制胰岛素α细胞释放胰高血糖素，并且能够延缓胃排空，并通过中枢性的食欲抑制减少进食量，从而达到降低血糖、减肥等作用。
GLP-1 RA可分为短效和长效，长效半衰期更长，通常可一周一次注射，当作用于胰脏时提高胰岛素分泌，抑制胰高血糖素的释放，降低餐后血糖，还能有效降低空腹血糖，并且减重效果更佳；短效GLP-1的半衰期较短，更有利于降低胃排空速度，能够更好地控制餐后血糖，相比之下短效GLP-1R激动剂的肠胃不良反应更强。天然的GLP-1半衰期短，仅有1-2分钟，因此基于GLP-1类似物的GLP-1RA研发主要通过对多肽结构进行改造以延长半衰期。
表1 FDA获批的GLP-1RA制剂
目前全球已经有多款短效（艾塞那肽、利拉鲁肽等）和长效（阿必鲁肽、度拉糖肽、司美格鲁肽等）GLP-1RA药物上市，其中主要适应症为成人2型糖尿病，只有利拉鲁肽和司美格鲁肽两款获批减肥适应症。
GLP-1R成为减重的热门靶点是基于利拉鲁肽和司美格鲁肽对无糖尿病肥胖人群的3期临床试验，GLP-1受体激动剂显示出良好的减重效果，相对于安慰剂两种药物分别减轻患者体重5.4%和12.5%。而且在显示出良好的安全性，GLP-1RA的绝大多数不良反应为肠胃道反应（如恶心、便秘等），通常为轻微，且多发生于用药初期，随着身体的逐渐适应多数可以自行缓解。
图2获批减肥适应症的GLP-1受体激动剂利拉鲁肽和司美格鲁肽
图片来源：诺和诺德
2014年利拉鲁肽（Saxenda）成为第一个基于GLP-1的减肥药物被引入美国市场，用于治疗成人肥胖，并于2020年被批准用于12岁及以上肥胖青少年的体重管理。利拉鲁肽是在天然GLP-1的基础上改造而来，需每天一次给药。针对天然GLP-1在体内易被酶降解的问题，诺和诺德将GLP-1的27位赖氨酸（Lys）残基用精氨酸（Arg）取代，并在肽链上修饰了十六碳脂肪酸侧链（C16），使得修饰后的多肽具有较高的化学稳定性不易被二肽基肽酶-4(DPP4)降解，因此利拉鲁肽的体内半衰期较长，达12-14小时，仅需每日皮下注射一次。
2021年，FDA批准了2.4mg司美格鲁肽(Wegovy)用于患有肥胖或超重且至少有一种体重相关疾病（如高血压或胆固醇或2型糖尿病）的成年人的慢性病管理。司美格鲁肽在利拉鲁肽的基础上改造而来，将利拉鲁肽第8位的丙氨酸残基（Ala）被稀有氨基酸α-氨基丁酸（Aib）取代，可以抵抗酶的切割，将利拉鲁肽的十六碳脂肪酸侧链（C16）替换成具有一个游离羧基的十八碳脂肪二酸侧链（C18），可提高对GLP-1R的亲和力和血浆蛋白结合力，极大延长了药物半衰期，仅需每周进行一次皮下注射。
利拉鲁肽作为诺和诺德代谢板块核心品种之一，Saxenda于2014年被批准用于治疗成人超重/肥胖后增长快速，于2019年销售额达到8.5亿美元。2021年司美格鲁肽Wegovy获批肥胖适应症后，诺和诺德将减肥板块合并统计，2021年减肥板块（Saxenda和Wegovy两种药物）合计销售接近80亿元，同比增49.8%，2022年上半年销售就已经突破60亿元，同比增长98.8%。
减重效果：司美格鲁肽优于利拉鲁肽
表2利拉鲁肽和司美格鲁肽3期临床试验对比
诺和诺德的利拉鲁肽和司美格鲁肽的3期临床试验中，受试者皆为BMI≥30或BMI≥27且至少患有一种与体重相关的并发症（非糖尿病）的成年人。在分别接受56周3.0mg利拉鲁肽每日一次皮下注射，或68周2.4mg司美格鲁肽每周一次皮下注射后，实验组体重较安慰剂组都出现了显著下降，利拉鲁肽较安慰剂组下降5.4%，司美格鲁肽较安慰剂组下降12.5%。利拉鲁肽组仅有14.4%的受试者体重下降超过15%，司美格鲁肽组则有50.5%的受试者体重下降超过15%，超过32%的受试者体重下降超过20%。
在安全性方面，不良反应的发生程度司美格鲁肽和利拉鲁肽类似。利拉鲁肽组80.3%的受试者经历过至少一次不良反应，其中肠胃道反应最为常见，包括：恶心、便秘、腹泻、呕吐等，94%以上为轻度或者中度。司美格鲁肽组89.7%的受试者经历过至少一次不良反应，最常见的不良反应是恶心和腹泻，通常为轻至中度，出现在治疗初始阶段并且随时间而消退。
替尔泊肽蓄势待发，双靶、多靶点GLP-1RA
将引领减重领域
礼来研发的替尔泊肽是一种每周注射一次的葡萄糖依赖性GIP和GLP-1受体双重激动剂。2022年5月，替尔泊肽获得FDA批准，用于治疗2型糖尿病，成为首款获得 FDA 批准的 GIP 和 GLP-1 受体激动剂。
图3替尔泊肽由GIP和GLP-1整合而来
图片来源：德邦证券
2021 年 10 月礼来提交该适应症的上市申请到获得批准仅用了7个月的时间。替尔泊肽的战场远不止于降糖，该药物在肥胖、心力衰竭、睡眠呼吸暂停等适应症上均有战略布局。10月6日，礼来宣布，替尔泊肽被FDA授予快速通道指定，用于治疗成人肥胖或超重以及体重相关的并发症。根据与FDA的讨论，礼来将在今年滚动提交tirzepatide针对成人肥胖或超重的上市申请。
替尔泊肽减重的III期SURMOUNT 全球临床开发项目始于2019年底，已在6项临床试验中招募了5000名肥胖或者超重患者，其中四项是全球研究。替尔泊肽此次的上市申请主要基于SURMOUNT-1和SURMOUNT-2这两项研究的结果，前者已经达到主要终点，后者的研究数据将在明年4月公布。
根据今年1月份，礼来公布的替尔泊肽治疗不伴有糖尿病的肥胖患者的3期SURMOUNT-1研究结果显示，与安慰剂比替尔泊肽(5mg, 10mg, 15mg)治疗组患者第72周时减重效果均显著优于安慰剂组，平均减重最高达到22.5%（24kg），而且最高剂量组有63%的患者实现减重20%以上。替尔泊肽也成为首个在3期临床试验中将体重平均减轻超过20%的在研药物。替尔泊肽SURMOUNT结果相比单靶点为GLP-1R的司美格鲁肽在临床上更具有减重优势，在安全性方面，最常报告的不良反应事件与肠胃道相关，多为轻度至中度。
图4 SURMOUNT-1研究中72周时各剂量替尔泊肽的减重情况
资料原来：参考资料2
据EvaluatePharma预测，替尔泊肽在2026年的销售额将达到49亿美元。在巨大市场的诱惑下，礼来、诺和诺德、阿斯利康、默沙东等巨头纷纷布局GLP-1RA领域，双靶、多靶点GLP-1受体激动剂有望引领减重领域的研发。
表3用于减肥的GLP-1RA临床研究进展概览
国内对GLP-1RA 的开发也已经发展到双靶点激动剂阶段。
按照组合靶点来分，主要有以下3种组合：
◆ GCG/GLP1R：共有三家企业布局：包括勃林格殷格翰、信达生物、阿斯利康，其中勃林格殷格翰的 BI456906 注射液与信达生物的 IBI362 均已进展至临床2期；
◆ GIP/GLP1R：同样有 3 家企业布局此靶点组合，包括礼来制药、翰森制药、鸿运华宁，其中礼来制药的替尔泊肽注射液进展遥遥领先，已经在国内提交了上市申请；
◆ FGF21/GLP1R：该靶点组合仅东阳光药一家布局，目前处于 1 期临床研究阶段。
随着我国经济的快速发展，居民生活方式和膳食结构发生了显著变化，成年及青少年居民的超重及肥胖率逐年上升。GLP-1类药具有良好的降糖及减重双重效果，需求潜力巨大。据德邦证券预测，我国GLP-1类药物在肥胖及减重的销售峰值有望超过400亿元！
利拉鲁肽晶体专利2017年到期后，国内已有多家企业的生物类似物申报，目前华东医药、通化东宝、翰宇药业已提交上市申请，另有多家企业处于临床三期阶段。针对减重适应症，诺和诺德司美格鲁肽、华东医药的利拉鲁肽以及仁会生物的贝那鲁肽已经进入上市申请阶段，若成功获批，将深刻改变国内减肥药市场竞争格。
参考资料
1. Glucagon-like peptide 1 (GLP-1)。
2. Results of the first Phase 3 Obesity Trial with Tirzepatide,the novel GIP/GLP-1 Receptor Agonist.
3. 礼来重磅减肥药tirzepatide进入FDA快速通道，即将提交上市申请。
4. 德邦证券《减重药物专题：400亿级黄金赛道，GLP1类药物减重市场正高速增长》
