SERD靶点来袭！百亿市场将被打破？
来源：药智头条/忆
乳腺癌是全球发病率最高的一种恶性肿瘤，2020年新增病例高达226万，占总体肿瘤发病的11.7%。
乳腺癌是性激素受体依赖的肿瘤之一，其发生发展与雌激素、孕激素密切相关，体内雌激素与乳腺癌细胞的雌激素受体结合，刺激癌细胞不断增殖。雌激素受体阳性（ER+）乳腺癌是乳腺癌中最常见的一种亚型，约占75%。
内分泌疗法联合CDK4/6抑制剂是ER驱动晚期乳腺癌的一线治疗方案，但许多晚期乳腺癌患者对CDK4/6抑制剂和现有的内分泌疗法产生耐药性，同时累积许多突变，造成治疗上的困难。
其中雌激素受体1（ESR1）基因突变是内分泌治疗耐药中最常见的机制，通常发生在接受芳香化酶抑制剂治疗后的患者，发病率约占30%。
选择性雌激素受体降解剂（SERD）通过与癌细胞表面的ER相结合，降低ER的稳定性，诱导它们被细胞正常的蛋白降解机制降解，从而降低ER水平，抑制癌细胞的生长。
而且，与抑制剂雌激素活性的调节剂不同，SERD理论上通过介导ER的降解，能够更为全面地抑制ER的功能，并有可能解决ER突变产生的耐药性。
全球仅1款SERD靶点药物获批
亟待突破！！！
然而，目前全球仅批准1款SERD，即氟维司群。原研氟维司群（Fulvestrant，Faslodex）由阿斯利康研发，先后被批准用于抗雌激素药物（如他莫昔芬）治疗后病情进展的绝经后乳腺癌患者，以及联合CDK4/6抑制剂哌柏西利（英文名Ibrance）用于治疗正接受或已经接受内分泌治疗但病情恶化的HR+/HER2－转移性乳腺癌患者。
Faslodex是阿斯利康抗肿瘤管线的重磅药物之，但由于专利到期近年来其销售额出现断崖式下滑。目前，在国内正大天晴、豪森药业、杭州九源已先后取得氟维司群注射液仿制药生产批件。
新一代SERDs来袭
却多家折戟
由于氟维司群存在给药方式不便（肌注）、药物暴露不足（不能达到最大有效暴露量）以及对ESR1突变疗效不佳的缺点，目前全球多家企业开始布局新一代SERDs，详见下表。
全球部分在研SERDs
Elacestrant
其中美纳里尼/Radius公司联合开发的每日口服一次的SERD——elacestrant用于治疗ER+/HER2－晚期或转移性乳腺癌的新药申请于今年8月被FDA授予优先审评审批资格，PDUFA日期定为2023年2月17日。
OP-1250
Olema Oncology开发的兼具完全雌激素受体拮抗剂（CERAN）和SERD活性的口服小分子药物OP-1250于今年7月被FDA授予快速通道资格，用于治疗ER+、HER2－的转移性乳腺癌患者，这些患者此前接受一种或多种内分泌疗法（至少一种疗法结合了CDK4/6抑制剂）后疾病进展。
D-0502
我国益方生物自主开发的口服D-0502进展也较快，已进入3期临床。据公司招股书，D-0502在临床前研究和临床试验显示出较好的抗肿瘤活性及安全性，有望成为“best-in-class”的口服SERD靶向药。
上述SERDs大多通过口服给药，而且药物类型不再局限于小分子化药，Arvinas公司的ARV-471、冰洲石生物的AC682 均属于ER靶向性蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）蛋白降解剂。
然而，SERDs的开发并不顺利。赛诺菲在2期临床试验AMEERA-3和3期临床试验AMEERA-5研究先后失败后，于今年8月宣布终止amcenestrant的全球临床开发计划。
而且，今年4月罗氏Giredestrant治疗乳腺癌的2期临床acelERA也惨遭失败，未达到PFS的主要终点。
camizestrant成“希望之星”
不过值得注意的是，近日口服SERD重大突破！一扫SERD靶点研发阴霾。
10月26日，阿斯利康宣布其下一代口服选择性雌激素受体降解剂（SERD）camizestrant（AZD9833）治疗雌激素受体阳性（ER+）局部进展或转移性乳腺癌患者的2期临床研究SERENA-2达到主要终点。一扫口服SERD靶点的阴霾，为其该靶点的研发振奋精神。
该研究是一项多中心、随机、开放标签试验，共入组240例患者，旨在评估camizestrant对比氟维司群治疗既往接受过内分泌疗法晚期ER+/HER2－乳腺癌患者的疗效和安全性。
结果显示：与氟维司群（500mg）组相比，camizestrant组（75mg和150mg）患者的PFS实现了具有统计学意义和临床意义的改善。而且，camizestrant耐受性良好，安全性与此前报道一致，没有发现新的安全信号。
camizestrant是阿斯利康自主研发的一款新型口服SERD和选择性ERα拮抗剂，已在一系列临床前模型（包括ER激活突变）中显示出抗癌活性。
目前，camizestrant还在进行2项3期临床研究，其中SERENA-4研究预计纳入1402例患者，旨在评估camizestrant联用哌柏西利对比阿那曲唑联用哌柏西利一线治疗HR+局部晚期或转移性乳腺癌患者的疗效和安全性。
SERENA-6研究预计纳入302例患者，旨在评估camizestrant联用CDK4/6抑制剂（哌柏西利或阿贝西利）一线治疗可检测到ESR1突变的HR+转移性乳腺癌患者的疗效和安全性。
总 结
整体来看，业界非常看好SERDs，阿斯利康、罗氏等跨国药企以及国内恒瑞医药、先声药业等企业均在积极布局该领域。而且，氟维司群一枝独秀的局面也即将被打破，Elacestrant有望于明年获批上市。杰富瑞分析师预计，若能成功问世，口服SERD市场价值至少在70亿至80亿美元之间。
