Aβ单抗再折戟,阿尔茨海默病新药研发漫漫长路,谁能打破僵局?

Aβ单抗再折戟,阿尔茨海默病新药研发漫漫长路,谁能打破僵局?
2022年11月17日 10:37 药智网

Aβ单抗再折戟,阿尔茨海默病新药研发漫漫长路,谁能打破僵局?

来源:药智头条/Cookie

11月14日,罗氏再次宣告了其阿尔茨海默病(AD)新药的失败。这一次是皮下注射Aβ单抗Gantenerumab。

罗氏在声名中表示,Gantenerumab在Graduate I 和II的两项III期研究中均没有达到其主要终点,即未能明显减缓痴呆症的进展,解决阿尔茨海默病早期患者记忆减退、执行能力下降等问题。该药物清除β-淀粉样蛋白(Aβ)的水平低于预期。

一直以来阿尔茨海默病领域都是新药研发的“黑洞”,其中不仅仅有Gantenerumab,包括其他药物也纷纷折戟,甚至已上市药物也饱受争议。

罗氏接连挫败,下一步棋怎么走?

罗氏的研发管线中有两款用于阿尔茨海默病的 Aβ 抗体药Gantenerumab和Crenezumab,两款药物的的临床开发历时多年,频频失利,相应投入的研发成本更是深不见底。

Gantenerumab

Gantenerumab是一种全人源化IgG1单克隆抗体,是首个进入I期临床研究并的皮下注射在研Aβ单抗,对所有类型的聚集体都具有高亲和力,且对Aβ纤维和斑块的亲和力最高,可促进Fcγ受体介导的小胶质细胞对聚集的Aβ的吞噬作用。

除了Graduate I 和II两项研究的失败,Gantenerumab此前还遭遇了两次失败——

Crenezumab

Crenezumab一款靶向β-淀粉样蛋白的特异性单克隆抗体药物,适用于早期(前驱期或者轻度)阿尔兹海默病患者。2006年基因泰克从AC Immune手里获得的。罗氏收购基因泰克后,这一药物又落到罗氏手里。

今年6月,罗氏宣布Crenezumab在阿尔茨海默病预防倡议(API)项目中的II期临床未达到主要研究终点。

与Gantenerumab相似的是,Crenezumab的研发也是屡屡败落——

尽管接连在阿尔茨海默病领域受到重创,罗氏却越挫越勇。新一轮败局之后,罗氏的下一步棋怎么走?是一条路走到黑还是就此打住,这或许还取决于能否在两款在研新药详细的研究数据分析中再发现新的获益点。

两款上市新药风波不断,出路难寻

目前,国内外已有两款阿尔茨海默病新药上市,分别为渤健的Aduhelm(美国上市)以及绿谷制药的甘露特钠胶囊(国内上市)。而这两款药物也是风波不断。

Aduhelm

Aduhelm是一种人类单克隆抗体,靶向β淀粉样蛋白(Aβ),可有选择性地与AD患者大脑中的淀粉样蛋白沉积结合,然后通过激活免疫系统,将大脑中的沉积蛋白清除。

2021年6月7日,FDA宣布加速审批渤健的单抗药物Aduhelm上市,用于治疗阿尔兹海默症源性轻度认知障碍(MCI)及轻度阿尔兹海默病。但是该药一直饱受争议,获批之后,Aduhelm就先后遭遇了重要市场上市受挫、限制使用、销售业绩惨淡、销售团队解散等一系列负面影响——

2022年4月,美国医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)正式决定将渤健旗下颇具争议的阿尔茨海默病药物Aduhelm的医保覆盖范围严格限制为仅用于参与临床试验的患者。

2022年4月,渤健决定撤回在欧洲提交的Aduhelm的营销授权申请(MAA)。

……

甘露特钠胶囊

甘露特钠胶囊(GV-971,商品名:九期一)是以海洋褐藻提取物为原料,制备获得的低分子酸性寡糖化合物。其作用机制研究表明,GV-971通过重塑肠道菌群平衡,抑制肠道菌群特定代谢产物的异常增多,减少外周及中枢炎症,降低β淀粉样蛋白沉积和Tau蛋白过度磷酸化,从而改善认知功能障碍。

2019年11月2日,GV-971被国家药监局有条件批准上市,用于轻度至中度阿尔茨海默病,改善患者认知功能。国内获批后,绿谷制药就开始对GV-971开始布局。GV-971国际多中心3期临床试验申请(IND)于2020年4月获得美国FDA批准,并于2020年10月启动。

今年5月,GV-971暂停国际布局。绿谷制药给出的解释为:受脱落率增高、资金等因素影响,目前在研的九期一®国际多中心三期临床试验将提前终止。

而围绕在GV-971上的争议多来自于学术界,主要针对的是临床试验数据、机制不清等问题——

……

纵是机会渺茫,AD蓝海依旧诱人

目前,阿尔茨海默病患者约占全部痴呆患者的60%-80%,已成为严重的社会问题。据统计,全球阿尔茨海默病患者已超过5000万人,预计2050年将突破1.52亿人,其中65岁以上患者将达到1380万人。

除了罗氏和渤健,辉瑞、强生、礼来、默沙东、阿斯利康等跨国药企也纷纷被阿尔茨海默病市场的大蛋糕吸引,但几乎全军覆没。

尽管已有诸多在研AD药物惨败的前车之鉴,但面对巨大的蓝海市场,依然有药企在前仆后继。

渤健和卫材lecanemab

虽然渤健和卫材合作的第一款AD药物Aduhelm陷入深渊,但是其合作开发的第二款药物lecanemab似乎有希望成为“重磅炸弹”。渤健和卫材对Aduhelm的期望也在向lecanemab逐渐转移。不负众望,今年9月,lecanemab在治疗轻度AD和AD导致的轻度认知障碍患者的3期验证临床试验中达到主要终点。同时,该试验达到所有关键性次要终点。

恒瑞医药SHR-1707

国内企业恒瑞医药也在开发一款靶向Aβ蛋白的单克隆抗体注射液SHR-1707,拟用于治疗阿尔兹海默病。2021年3月10日,SHR-1707的临床试验申请获得NMPA的默示许可,用于治疗阿尔茨海默病,SHR-1707为国内首个申报临床的Aβ抗体。此外,SHR-1707已在美国开展了一项I 期、随机、双盲、安慰剂对照研究,以评估健康成人和老年受试者单次静脉注射SHR-1707的安全性、耐受性、药代动力学和药效学情况。

诺华Amilomotide

诺华开发了一款Aβ疫苗Amilomotide,一项IIb期双盲安慰剂对照试验结果显示,Amilomotide组受试者产生强烈血清学反应,150 μg剂量组有55.1%受试者产生Aβ免疫球蛋白,450mg剂量组这一比例为81.1%,获得积极结果。

新药研发不易,而对于“研发黑洞”阿尔茨海默病这条赛道而言,更为艰难。放弃很简单,但是,选择这条路,万一成功了呢?

参考资料:

1. 新浪医药《在研新药屡屡失败,两款上市药物争议不断,阿尔茨海默病新药研发到底有多难?》

2. 柏思荟《除了渤健,阿尔兹海默病还有哪些在研药物?》

3.企业公告等公开资料

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