尽管基因编辑作为某些遗传疾病的干预措施开始在临床上获得接受，但仍存在一些困难。挑战包括直接在体内而不是在体外有效地进行编辑细胞，以及编辑干细胞中的致病基因的能力对于确保分化细胞中的修正 DNA 库，从而提供持久的治疗效果至关重要。
2020年，Siegwart团队开发了一种名为器官选择性递送mRNA和CRISPR-Cas基因标记的方法Selective organ targeting (SORT) nanoparticles for tissue-specific mRNA delivery and CRISPR–Cas gene editing， 发表于Nature Nanotechnology（共同一作为程强和魏妥博士）。这种方法在传统的四组分脂质纳米颗粒（LNPs）中添加了第五组分，使其从肝脏重新靶向到肝外器官（包括肺部）以传递mRNA和基因编辑分子。尽管此项研究证明了SORT可以将基因编辑工具递送到肺部，但是否能成功编辑肺干细胞仍然未知。
2024年6月13日，在Daniel Siegwart教授带领下，德克萨斯大学西南医学中心团队联合凯斯西储大学团队和ReCode Therapeutic合作在Science杂志上发表了题为In vivo editing of lung stem cells for durable gene correction in mice的研究论文。报道了肺部选择性脂质纳米颗粒（Lung SORT LNPs）成功在囊性纤维化小鼠模型的肺部实现对致病基因的修正。此项研究可能为囊性纤维化和其他遗传性肺病患者带来希望。
与常见的针对肺部递送的吸入法（由于给药方便，适合蛋白质替代疗法）相比，静脉注射的 SORT LNPs 通过避免疾病相关的粘膜屏障，并且由于肺内皮床与 LNPs 的紧密接触，可能更有机会进入肺基底干细胞。
Siegwart团队最初使用经过基因改造的健康小鼠进行实验，使得经过基因编辑的细胞会发出红光。然后，他们通过静脉注射递送包含靶向肺部的基因编辑工具的 SORT LNPs。肺部持续的红光表明带有编辑基因的细胞至少存在了22个月。进一步的研究表明，超过70%的小鼠肺干细胞被基因编辑了。
这种治疗方法对大约10%的囊性纤维化患者尤其有益，这些患者的疾病是由CFTR基因罕见突变或一种称为无义突变（例如 R553X）的特定突变类型引起的。Trikafta 无法治疗他们的疾病，而 Trikafta (Vertex)是目前囊性纤维化的黄金标准疗法。
在另一项实验中，研究人员使用 SORT LNP对携带 R553X/F508del 突变的囊性纤维化患者分离出的肺细胞进行了碱基编辑，这些细胞在气液界面上培养，可以模拟肺部上皮细胞结构和功能，被认为是预测临床治疗效果的有力指标。实验表明，针对R553X突变基因的碱基编辑成功恢复了约53%的囊状纤维化跨膜转导调节子(CFTR) 的功能，这一结果与接受正对F508del突变的 Trikafta 治疗组在该实验中的结果相当。
接下来，研究人员使用携带 R553X 突变的小鼠模型进行实验。尽管囊性纤维化的小鼠模型不会表现出人类囊性纤维化的呼吸系统症状，但它们确实与健康小鼠相比具有明显的生理差异。实验表明，碱基编辑在这种疾病模型中也取得了成功。
这些结果表明，基于器官选择性的脂质纳米颗粒 （SORT） 的基因编辑疗法有望长期治疗囊性纤维化和其他遗传性肺病。后续更多的研究需要在具有囊性纤维化症状的动物模型中验证这种方法，并确保这种潜在疗法的安全性。
Science同期发表了博士生Mattijs Bulcaen与Marianne S. Carlon教授 (KU Leuven) 题为Gene editing flows to the lungs的专评，认为该研究为静脉注射靶向肺部干细胞有克服肺部屏障的潜力用于囊性纤维化基因疗法。
参考文献
science.org/doi/10.1126/science.adk9428
