Cell Metab | 石敏团队揭示胃癌免疫微环境的烟酰胺“代谢博弈”现象_

胃癌肿瘤微环境（TME）具有显著的异质性，而免疫检查点阻断（ICB）的疗效是TME多种成分相互博弈（face-off）的动态结果。“玩家/Players”（细胞）和“公共货物/Public goods”（氧气、代谢物等）是构成TME博弈战场的主要角色。一方面，TME中自然形成的“抗肿瘤”和“促肿瘤”细胞阵营存在着复杂的交互；另一方面，代谢物在细胞间的多向流动进一步加剧了TME的改变。然而，代谢网络的复杂性给胃癌免疫微环境的全面评估带来了巨大挑战。

2024年6月18日，南方医科大学南方医院石敏教授团队在Cell Metabolism杂志在线发表题为Nicotinamide metabolism face-off between macrophages and fibroblasts manipulates the microenvironment in gastric cancer 的研究论文，发现胃癌免疫微环境中独特的烟酰胺“代谢博弈”现象，为揭示胃癌免疫微环境的异质性和新的代谢靶点提供了研究方向。

作者首先通过代谢物活性评分及预后分析，发现代谢物烟酰胺（NAM）和甲基烟酰胺（MNAM）的评分在胃癌队列中具有相反的预后价值。此外，在接受ICB治疗前后的胃癌、非小细胞肺癌和食管癌患者血浆样本中发现，NAM/MNAM比值在治疗响应患者中的水平明显高于非响应患者，并随疗效而动态变化。

随后，作者发现烟酰胺代谢中两个限速酶NAMPT和NNMT分别特异性表达于巨噬细胞和成纤维细胞，并分别诱导了与免疫激活和免疫抑制的TME。那么，巨噬细胞和成纤维细胞如何通过烟酰胺代谢发挥免疫调控作用？作者进一步证实，表达NNMT的成纤维细胞分泌代谢产物MNAM，通过减少IκB磷酸化和NF-κB激活来抑制T细胞的细胞毒性。另一方面，巨噬细胞可以分泌含有NAMPT的细胞外囊泡（EV），作为细胞间代谢交互的“桥梁”，在共培养体系中显著抑制成纤维细胞NNMT的表达，展开烟酰胺代谢串扰。

此外，作者探究了烟酰胺代谢串扰的具体机制。结合通路富集、JASPAR数据库筛选、ChIP和双荧光素酶报告基因实验，作者证实了NOTCH通路转录因子RBP-J可与NNMT启动子结合，从而激活NNMT转录。此外，巨噬细胞来源的EV可通过SIRT1介导NOTCH配体胞内段NICD的去乙酰化，抑制成纤维细胞NOTCH信号传导和NNMT表达。最后，体内实验表明，自体回输巨噬细胞来源含NAMPT的EV，可增强CD8+ T细胞的毒性并增敏胃癌小鼠ICB治疗反应，体现靶向烟酰胺代谢联合抗PD-1治疗胃癌的潜力。

总的来说，本研究发现巨噬细胞和成纤维细胞在胃癌TME中扮演着烟酰胺“代谢博弈”的“玩家”，动态调控CD8+ T细胞的功能，并确定了驱动博弈的关键桥梁——含有NAMPT的EV。研究揭示了胃癌异质性微环境中一种特殊的代谢串扰现象，强调了烟酰胺代谢物作为ICB疗效标志物的潜力和应用前景，并提出靶向NAMPT-EV可作为免疫联合治疗的一种新型策略。