α-突触核蛋白(α-Syn)聚集与帕金森病神经病理密切相关。生理上，α-Syn促进突触囊泡(SV)聚集和可溶性N-乙基丙烯酰亚胺敏感因子附着蛋白受体(SNARE)复合物组装。然而，其潜在的结构和分子机制尚不清楚，也不清楚该功能是否影响α-Syn的病理聚集。
2024年7月1日，辛辛那提大学刁佳杰及上海交通大学李丹共同通讯在Nature Cell Biology 在线发表题为“VAMP2 chaperones α-synuclein in synaptic vesicle co-condensates”的研究论文，该研究发现VAMP2近膜区是SV上的SNARE复合物的一个组成部分，它通过带电残基直接与α-Syn的羧基端区相互作用，通过诱导SV、α-Syn和其他组分的多组分凝聚相来调节α-Syn在sv聚集中的功能，促进SNARE复合物的组装。
此外，VAMP2结合可以防止α-Syn在这些凝聚物中形成容易聚集的低聚物和原纤维。该研究结果提示了一种维持α-Syn功能并阻止其病理淀粉样蛋白聚集的分子机制，其失败可能导致帕金森病。
α-突触核蛋白(α-Syn)是一种内在紊乱蛋白，在突触前神经元终末高度表达。它由140个氨基酸组成，具有保守的氨基(N)末端脂质结合基序，随后是易于聚集的疏水基序和酸性羧基(C)末端尾部。在溶液中，α-Syn倾向于聚集，以核依赖的方式形成富含β-薄片的淀粉样原纤维。α-Syn异常聚集是帕金森病、路易体痴呆、多系统萎缩等突触核蛋白病的病理标志，在疾病的发生和发展中起着重要作用。α-Syn聚集在体外通过液-液相分离成核，可能在神经退行性疾病中起重要作用。突触囊泡(SVs)被组织成液相，在释放位点附近构成突触前的SVs簇。因此，确定在生理条件下阻止毒性淀粉样蛋白形成的因素是至关重要的。
与错误折叠α-Syn在神经系统疾病中的病理作用的深入研究相反，α-Syn的正常功能在很大程度上仍不清楚。体内与体外实验相结合α-Syn通过与囊泡SNARE蛋白相互作用促进可溶性N-乙基马酰亚胺敏感因子附着蛋白受体(SNARE)复合物的组装。值得注意的是，随着痴呆持续时间的增加，VAMP2和单体α-Syn的水平同时下降，这表明VAMP2和单体α-Syn17之间存在潜在的功能联系。此外，α-Syn与VAMP2在微摩尔范围内具有结合亲和力的相互作用为在分子水平上研究α-Syn的细胞功能提供了工具。然而，α-Syn-VAMP2相互作用的分子基础及其对α-Syn功能的影响尚不清楚。
VAMP2在共冷凝物中如何协同α-Syn的示意图（Credit: Nature Cell Biology）α-Syn通过其N端结构域结合到含有带负电荷脂质的高弯曲膜上，这是促进svs聚集所必需的。然而，在高蛋白脂比下，SVs中带负电荷的磷脂也可以诱导α-Syn形成易于聚集的低聚物，并促进其淀粉样蛋白聚集。因此，α-Syn如何维持在高度动态的液体状态而不形成病理性纤维聚集的问题就产生了。
在该研究中，作者证明了SVs上α-Syn和VAMP2的分子相互作用参与了SVs和α-Syn共凝聚物的形成。还发现VAMP2有效地阻止α-Syn的寡聚化和淀粉样蛋白聚集。该研究结果强调了VAMP2在SV膜上陪伴α-Syn以维持非致病性构象并促进SV聚集和SNARE复合物组装的重要性。这里报道的VAMP2的伴随活性代表了SNAREs独特的非融合功能。
参考文献
https://www.nature.com/articles/s41556-024-01456-1
