胰腺癌由于恶性程度高，且一直缺少有效药物治疗，素有“癌症之王”的称号。但是研发界对于攻克该癌种的努力从未停止。
近日，恒瑞医药宣布伊立替康脂质体（Ⅱ）联合治疗晚期胰腺癌Ⅲ期研究结果登载于Nature子刊《信号转导与靶向治疗》上，研究结果表明，伊立替康脂质体联合方案相较于对照组，胰腺癌患者死亡风险降低了37%。
化疗之外的下一个时代，或许ADC药物将成为抗击胰腺癌的主力军。例如信达生物以cluadin18.2为靶点的ADC与乐普生物以EGFR为靶点的ADC各有惊喜，在胰腺癌的缓解率上都展现了具有突破性的疗效。
此外，康方也在免疫疗法上对胰腺癌进行突破，探索双抗联用对胰腺癌的治疗。
癌症之王这道口子，正在被越撕越大。
01
胰腺癌与创新化疗
“癌症之王”胰腺癌的预后极差，生存期非常短，5年生存率约为10%，该癌种早期无明显症状，发现即晚期，晚期的治疗方式也非常有限。
根据中国临床肿瘤学会（CSCO）发布的诊疗指南，对于晚期胰腺癌而言，无论一线还是二线，治疗的主要手段都是化疗。一线而言，较为主要的疗法是吉西他滨联用白蛋白紫杉醇，二线是纳米脂质体伊立替康。
目前在该癌种上，PD-1等免疫检查点抑制剂还没有获批，各类大分子疗法的推进遇到了非常大的障碍，这与胰腺癌本身的一些特性密切相关。
根据综述《PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂治疗胰腺癌研究进展》，大多数类型的胰腺癌被认为属于静态免疫或耐药的肿瘤，因为PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂治疗胰腺癌的临床效果和敏感性高度依赖肿瘤免疫微环境和PD-L1的表达水平。
但是发挥免疫作用的细胞主要分布于瘤周间质，而肿瘤内实质分布非常少，而胰腺恶性肿瘤的间质组织血管化差，肿瘤间质中成纤维细胞丰富，含有大量的促结缔组织增生基质。
这样的情况下，别说T细胞等免疫相关细胞难以从间质进入肿瘤实质，就连大分子药物也难以进入，从而导致PD-1单抗难以发挥出其满意的功效。
对化疗小分子药物剂型的创新，加强药物对肿瘤内部的渗透，是前些年发展胰腺癌疗法的重要方向。伊立替康脂质体注射液ONIVYDE最早由Academic Medical Center与HERMES BioSciences开发，后来，中国台湾的智擎生技（Pharma Engine）引进了亚洲区域权益。而近期，恒瑞在原研方的基础上进行改进，开发出了创新型的伊立替康脂质体——HR070803。
该脂质体在前人基础上进一步突破，使其药物释放更加具有持久性，不易被网状内皮系统吸收，通过增加在血液循环的时间，来提高对肿瘤组织渗透的可能性。与原研药物相比，该药的差异化优势在于分子粒径更小（ONIVYDE分子直径超过100nm，而该分子的直径为80-90nm），更加利于向肿瘤内部进行渗透。
根据恒瑞该药III期临床数据，治疗组的OS为7.4个月，而安慰剂组的OS为5个月，HR值达到了0.63，治疗组的患者显著获益。
图片来源：https://www.nature.com/articles/s41392-024-01948-4无进展生存期的获益则更加明显：治疗组的mPFS为4.2个月，安慰剂组的mPFS为1.5个月，HR达到了0.36。
图片来源：https://www.nature.com/articles/s41392-024-01948-4恒瑞在该药上，可以说是大获成功的。
02
胰腺癌与IBI343
ADC是化疗的延续，依靠着旁观者效应，也许ADC药物能够对该癌种起到意想不到的治疗效果。
信达的claudin18.2靶向ADC——IBI343已经公布了初步疗效，令人惊喜。
信达的IBI343目前结构是较为清晰的，其抗体是HB37A6，抗体亲和力比Zolbetuximab（IMAB362，claudin18.2单抗）高一个数量级，linker用的是synaffix糖基定点偶联技术，其平台的核心差异化在于linker的亲水性，这是目前ADC发展的主要方向，增加亲水性有助于延长ADC药物的血液循环时间，有助于延长药物起效时长，和上文的脂质体剂型创新类似，都是为了增加ADC药物到达肿瘤的可能性。
payload方面，IBI343用的是exatecan，和DXD一样，二者都是喜树碱毒素的衍生物，结构差异主要在于烷环上氨基和酰胺＋羟基结构的差异，当然，喜树碱类毒素的主要活性结构在于最下面的内酯环和羟基的手性结构。结构上的差异使得二者毒性上有差异，Exatecan的毒性是比DXD强上许多的，这使得二者的DAR值设计上会有差异，信达的IBI343的DAR值为4，而第一三共以DXD为payload的ADC药物DAR值，例如DS-8201为8。这是为了提升IBI343的安全性，扩大治疗窗口。
IBI343由于糖基定点偶联，可以说强在它的稳定性，但在旁观者效应的杀伤上，或许不如Dxd，各有优劣。
信达的IBI343可以说是为消化道肿瘤而生的，claudin18.2这个靶点就是为了应对各类消化道癌症，但上一时代的相关单抗并未突破胰腺癌的桎梏。但目前IBI343展现了希望。
今年ASCO上，IBI343展现了治疗晚期胰腺癌初步的疗效。
患者基线上，入组35名晚期胰腺导管腺癌（PDAC）或胆道癌（BTC）患者，所有受试者既往均接受至少1线治疗，中位治疗线数为2线。也就是说，患者中位数线数上，都接受过伊立替康脂质体的治疗。
治疗效果上，在25例至少接受过1次基线后肿瘤评估的受试者中，7例达到部分缓解(PR)，其中5例为PDAC患者。在6 mg/kg剂量组，CLDN18.2 IHC1/2/3+≥60%的受试者中，13例至少进行了1次基线后肿瘤评估，其中5例受试者达到PR，ORR达到了38.5%。
安全性方面，25.7%受试者发生三级及以上与治疗相关的不良反应时间，对于ADC来说，这个安全性可以接受。
目前，它被FDA授予快速通道资格。
03
其他潜力管线
除了上述管线外，胰腺癌目前的探索管线还有相当一部分。
乐普生物靶向TF的ADC管线便是其中非常优异的潜力股。TF靶点的开发热度相比而言并不算高，seagen的唯一一款获批上市的TF靶点ADC药物名为tisotumab vedotin，主要获批治疗宫颈癌。
乐普的管线MRG004A同样使用的是synaffix糖基定点偶联技术，亲水的linker延长在血液中循环的时间。不过它的payload为MMAE，或许毒素会比较general，与tisotumab vedotin的毒素相同，可能是在linker上的改进使得其在治疗潜力上更进一步。
在MRG004A的初步临床试验数据同样在今年ASCO披露，在接受MRG004A 2.0mg/kg单药治疗12名可评估的胰腺癌患者中，客观缓解率（ORR）达33.3%（4/12），疾病控制率（DCR）高达83.3%（10/12）。5例组织因子高表达（TF≥50%）且前线治疗线数2线以内的胰腺癌患者之中，4名患者达到了部分缓解（PR），1例疾病稳定（SD），ORR达到了80%，DCR达到了100%。
此外，安全性数据目前来看也可以接受，总的63名实体瘤患者中，仅7.9%（5/63）的患者出现严重不良事件。
目前，乐普生物的MRG004A获得了FDA授予的在胰腺癌适应症上的孤儿药认定。
除了ADC外，康方致力于在抗体疗法上撕开一道口子，用双抗的联用打破ICIs疗法无法用于胰腺癌的魔咒。根据clinical trial网站的检索，其在今年10月开展了AK104联合AK112治疗胰腺癌的Ib/II期试验，编号为NCTO6646055。
结果如何，静候佳音。
结语：胰腺癌被称为“癌王”不是没有缘由，但“癌王”终会被新型疗法战胜，ADC作为化疗的延续，将会在胰腺癌治疗上打出如何出色的战绩，将会在接下来的III期大型试验中进一步展现。
参考来源：
1.汝继轩,吴川林,张占田,等.PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂治疗胰腺癌研究进展[J].中华胰腺病杂志,2021,21(2):143-147.DOI:10.3760/cma.j.cn115667-20200108-00003.
2.https://doi.org/10.1038/s41392-024-01948-4
3.AACR摘要集
4.CSCO诊疗指南
