创新药研发不易。据新康界统计，今年上半年已有超60项临床研究宣告失败，大部分折戟在Ⅲ期临床。疾病领域以肿瘤最多，此外还包括罕见病、阿尔茨海默病、慢性阻塞性肺病、干眼症、心血管事件等，涉及珐博进、天士力、康宁杰瑞在内的多家上市药企。
近期，又一家创新药企传来“坏消息”。
据微芯生物12月7日公告，其在研新药西奥罗尼胶囊单药治疗三线及以上小细胞肺癌Ⅲ期临床试验结果，在经过广泛抗肿瘤免疫治疗后的总体人群中，虽然西奥罗尼中位PFS（无进展生存期）显著延长，降低疾病进展风险70%以上，但在另一主要终点mOS（中位总生存期）上，与安慰剂组相比不具显著差异。
上述事件后，微芯生物决定不再递交西奥罗尼该适应症的上市申请，这也直接导致微芯生物2024年度利润总额减少8847.59万元，目前在手现金已不足2亿元。
01
三期临床结果未达预期
损失逾8800万
西奥罗尼是微芯生物三个原创新药中，目前唯一尚未商业化的药物。
2014年12月，微芯生物抗肿瘤药物西达本胺在国内获批上市；2021年10月，公司抗2型糖尿病药物西格列他钠获批上市。从研发到上市，西达本胺和西格列他钠均历经超过十年，而今，微芯生物对西奥罗尼的开发已近十五年。
来源：微芯生物官网公告显示，西奥罗尼是微芯生物自主设计和研发的化学1类新药。上述临床经验是首个已完成的、针对三线及以上SCLC（小细胞肺癌）患者治疗的、随机双盲对照三期确证性研究，共计184例患者入组，其中试验组123例接受西奥罗尼胶囊50mg每日一次治疗，对照组61例接受安慰剂每日一次治疗。
有投资者透露，对于此次微芯生物终止推进研究的决定表示不解，公司过往披露中，上述适应证的研究进展相对顺利，今年已经在筹备Pre-NDA（新药上市申请预备阶段）相关工作。
这一困惑在此次三期临床试验结果分析可窥一二。据独立评审委员会（IRC）评估结果显示，在另一主要终点中位总生存期（mOS）上，总体人群中西奥罗尼组与安慰剂组相比不具显著差异（HR=1.174，P=0.410）。按试验方案预设的分析要求剔除后续抗肿瘤药物治疗干扰后，西奥罗尼组mOS有显著延长趋势（HR=0.394，P＜0.05）。
由此可见，西奥罗尼单药的三期临床试验中，疗效瑕疵出现在mOS数据上。mOS是OS（患者总生存期）的一个具体数值表示，即OS的中位数。
2021年11月，国家药监局药品审评中心（CDE）发布了《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》，明确指出肿瘤新药研发的主要目标是提高疗效和延长患者的生存时间，因此总生存期（OS）被建议为临床研究的优选主要终点，而无进展生存期（PFS）为可选替代终点。这一要求实际上也是与美国的监管标准保持一致。
在此之后，国内众多肿瘤药物研发企业开始遵循新的监管标准，在抗肿瘤药物的关键临床试验中将OS设计为主要终点，也有药企是将PFS和OS设为双重主要终点。而随着进入门槛的提高，不少企业也开始审视过往的临床开发策略，对不能适应当前新标准的研发动作及时止损。
此次微芯生物主动放弃该项上市申请，应该也是综合考虑了小细胞肺癌（SCLC）当前临床诊疗实践的变化。
02
在手现金已不足2亿
截至目前，西奥罗尼还有其他5项研究正在推进，其中包括1项正在美国开展的西奥罗尼单药治疗研究，适应证为晚期实体瘤和复发难治小细胞肺癌，还有3项在国内开展的联合疗法研究，进展最快的是“西奥罗尼联合紫杉醇周疗治疗铂难治或铂耐药复发卵巢癌患者随机、双盲、对照、多中心的三期临床试验（CAR301）”，目前已入组超2/3。
微芯生物在公告中指出，上述美国临床试验进展顺利，目前已完成65mg剂量组爬坡，尚未出现剂量限制性毒性（DLT）。公司IPO募投项目“创新药研发项目”中拟投资4987万元用于“西奥罗尼三期临床试验”，截至目前尚未使用完毕，后续将继续用于该项目相关合同尾款的支付。
这将是微芯生物上市五年来第三次募资。Wind数据显示，微芯生物IPO募资净额约9.45亿元。随着近三年产品开始商业化，微芯生物营收规模实现增长。
截至目前，微芯生物主要营收来源即西达本胺、西格列他钠的销售。今年上半年，公司营收同比增长25.06%至3.02亿元，主要是报告期内西达本胺销量同比增长 11.74%，收入同比增长4.15%；西格列他钠销量同比增长396.15%，收入同比增长632.48%。
近年来，净利润方面波动较大。财报显示，2022年，公司营收同比增长23.11%至5.3亿元，主要是因为西达本胺、西格列他钠销售增长，以及持续收到西达本胺在美国、日本和中国台湾的特许权使用费和里程碑收入所致。公司扣非净利润同比增长267%至652.4万元，实现扭亏为盈。
今年前三季度，公司营收同比增长38.02%至约4.81亿元，净利润同比下降147.26%至约-5108.5万元，扣非净利润约-5775.9万元。报告期内，西达本胺销量同比增长24.01%，收入在医保降价6%的情况下同比增长16.73%；西格列他钠销量同比增长322.98%，收入同比增长414.65%。
03
多家上市药企披露
新药研发失败情况
无论是全球还是国内，抗肿瘤药物的研发一直占据较大比重。从国家药监局药品审评中心近两年发布的《中国新药注册临床试验进展年度报告》和《药品审评报告》来看，中国抗肿瘤创新药研发取得显著进步，迎来众多突破，包括靶向治疗、免疫治疗、细胞治疗等，新药临床试验数量不断攀升，临床试验实施效率和质量逐步提高。
但同时也不能否认，当前国内创新药的研发情况仍不容乐观。今年以来，已有包括天士力、珐博进、康宁杰瑞在内的多家上市药企披露新药临床试验失败情况。
11月23日，天士力发布公告，因临床试验结果不达预期，公司决定暂停间接控股子公司安美木单抗项目，开发支出1.62亿元全额计提资产减值准备。安美木单抗是天士力生物控股子公司赛远生物研发的一款EGFR单抗，2016年底进入临床，至今已经耗时8年，终止前正处于Ⅱ期临床试验，已披露的总计研发投入1.89亿元。
珐博进今年也宣布在硬刚“癌王”上失利。今年7月底，珐博进宣布其美国团队裁员75%，同时停止对其主要候选药物的投资，作为公司旗下药物pamrevlumab（CTGF抑制剂潘瑞鲁单抗）两项晚期胰腺癌药物临床试验失败的应对措施。
5月28日，康宁杰瑞也发布公告披露，在研双特异性单抗KN046联合白蛋白紫杉醇及吉西他滨用于一线治疗晚期或转移性胰腺导管腺癌的临床试验（KN046-303），已达到预设的死亡事件数，OS（总生存期）未达到预设的统计学终点。
此消息一出，康宁杰瑞股价闪崩，次日跌幅超44%。胰腺导管腺癌是胰腺癌最主要的肿瘤类型，而胰腺癌素有“癌王”之称，临床上仍存在巨大未被满足需求，但胰腺癌治疗药物开发难度大。
KN046是康宁杰瑞自主研发的全球性首创PD-L1/CTLA-4双特异性抗体，是康宁杰瑞的两大核心产品之一，在进行多项注册临床试验，已接近商业化。2023年5月，康宁杰瑞就曾发布公告，KN046用于晚期鳞状非小细胞肺癌的Ⅲ期临床试未能成功揭盲，OS（总生存期）未达到统计学显著性差异。彼时，康宁杰瑞预计，KN046的其他临床试验或公司其他候选药物的开发进展将不会受到影响。
诸如此类“研发失败”事件在行业中越来越多的出现并非全然负面。创新药开发本就不是坦途，摔倒也是其中一环，如此才能更加靠近高临床价值新药的终点。对于中国创新药产业而言，能够主动接受失败、及时调整策略，恰恰体现了行业参与者的成熟度正在提升。
04
接受失败的提前
意味着更高质量的成功
III期临床研发不易，但幸运的是，我们仍然能看到有一批创新药企还在为这项“难且正确”的事业前仆后继。截至11月，国内已有多款创新药进入关键 III 期临床，这些新药进展涉及恒瑞、济民可信、先声药业、齐鲁制药等。
11月1日，恒瑞HER3 ADC首次启动III期临床，评估SHR-A2009对比含铂化疗治疗 EGFR-TKI 治疗失败的 EGFR 突变晚期或转移性非小细胞肺癌的疗效和安全性。
11月4日，CDE官网显示，济煜医药研发的 KRAS G12C抑制剂JMKX001899启动III期临床，对比多西他赛用于既往接受过治疗的KRAS G12C突变阳性晚期或转移性非小细胞肺癌患者。
同日，先声药业旗下先声再明启动一项随机、开放 III 期临床研究，主要目的是在 ER+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌患者中证明 SIM0270 联合依维莫司与研究者选择的治疗相比的有效性。
11 月 13 日，齐鲁制药启动一项混合抗体艾帕洛利单抗/托沃瑞利单抗（QL1706）关键 Ib/III 期临床，评价 QL1706 围手术期治疗可切除 MSI-H/dMMR 结肠癌的有效性和安全性。
11 月 20 日，闻泰医药 VCT220 片首次启动 III 期临床，评估该药在成年超重或肥胖受试者中的减重效果。VCT220 是闻泰医药自主研发的新一代口服小分子 GLP-1R 激动剂，与利拉鲁肽、司美格鲁肽等注射剂相比，口服剂型具有平稳降糖和减重效果、方便服用、不受进食影响等优点。
