近年来，多种新型降脂药物不断涌现，如PCSK9靶点药物、单抗类药物以及siRNA药物，相比于经典的他汀类药物，这些药物提升了患者用药的顺应性，如siRNA降脂药物Inclisran可实现每半年注射一次便可持续起效。
然而，近期一款超长效「降脂王者」浮出水面，将长效降脂药物推至新高度：
由Verve Therapeutics研发的基因编辑药物VERVE-101可能实现一次给药、终生降脂，并通过动物实验及临床1期试验初步得到证实。
01
降脂一劳永逸？
对于基因编辑技术大家可能都不陌生，2023年全球首款基于CRISPR/Cas9基因编辑药物Casgevy已经正式获批上市。而VERVE-101所用到的基因编辑技术不同于CRISPR/Cas9，可以称之为CRISPR/Cas9技术的升级版。
VERVE-101采用了单碱基编辑技术（BEs），即可以将特定的碱基进行替换，如将胞嘧啶（C）替换为胸腺嘧啶（T），VERVE-101正是通过这种技术，成功使PCSK9基因失活，进而降低血液中PCSK9蛋白水平以及LDL-C水平。
VERVE-101首先在灵长类动物动物上进行了有效性及耐受性验证，试验结果显示，VERVE-101可降低动物血液中83%的PCSK9蛋白以及69%的LDL-C，药物可持续起效476天。该结果将成为VERVE-101可长效降脂或永久降脂的关键性证据。
此外，临床1期数据显示，患者使用VERVE-101 28天后，0.45 mg/kg以及0.6 mg/kg试验组患者的3名受试者血液中PCSK蛋白水平分别下降47%、59%以及84%，详见下图1。
图1 PCSK蛋白下降水平图片来源：参考文献1
对于LDL-C水平，患者使用VERVE-101 28天后，0.45 mg/kg试验组2名受试者血液中LDL-C分别下降39%和48%，0.6 mg/kg试验组受试者下降55%，详见下图2。
图2 LDL-C下降水平图片来源：参考文献1
最为重要的是，在0.6 mg/kg试验组，LDL-C下降水平在180天时仍保持稳定，下降水平为55%，详见下图3。
图3 LDL-C下降水平可维持180天图片来源：参考文献1
该药物具体能够起效多久，目前仍在跟进中，但是通过动物实验以及临床试验数据，长效/永久降脂似乎成为可能。如果VERVE-10最终被证明是安全有效的，并且可以持续多年甚至永久降脂，那么该药物将有划时代的意义。
02
CRISPR，
当之无愧的基因编辑王者
基因编辑是一种直接对遗传物质中的特定序列进行定点敲除、插入或突变的技术。随着对基因编辑技术的不断发展，CRISPR技术的出现使基因编辑技术发生了质的飞跃。
基因编辑技术有锌指核酸酶技术(ZFNs)、类转录激活因子效应核酸酶技术(TALENs)以及规律成簇间隔的的短回文重复序列技术（CRISPR）。目前临床应用最火的当属CRISPR基因编辑技术，而CRISPR基因编辑主要分为3种技术，即CRISPR/Cas9、CRISPR/Base editers（BEs）以及CRISPR/Prime editers（PEs）。
1、CRISPR/Cas9：造就全球首款基因编辑药物
CRISPR/Cas9基因编辑技术是首个被改造后用于人体细胞基因修饰。基于此技术，2023年11月16日，全球首款CRISPR/Cas9基因编辑药物Casgevy在英国批准上市，用于治疗12岁及以上输血依赖性地中海贫血或伴有复发性血管闭塞危象的镰状细胞病患者。
临床数据显示，Casgevy对于12个月内减轻患者疼痛感的有效性可达97%，对于减轻患者输血需求的有效性可达到93%
除获批的Casgevy，还有多款基于CRISPR/Cas9技术的药物处于临床阶段，如CTX110，CTX112，CTX130以及CTX13等。
2、CRISPR/Base Editers（BEs）：基因编辑的未来之星
单碱基编辑技术（BEs）被誉为基因编辑未来之星，因为该技术可精确、高效地将DNA或者RNA中的一个碱基替换为另一个碱基。单碱基编辑技术由于具有不产生双链断裂、无需供体、高效、精准、以及安全等特点，逐渐成为基因编辑领域的新宠。但是该技术无法做到碱基的随意替换，目前只能将胞嘧啶（C）替换为胸腺嘧啶（T）、将腺嘌呤（A）替换为鸟嘌呤（G）以及将C替换为G等几种。
而有望终生降脂的基因编辑药物VERVE-101就是基于此技术，此外，VERVE-102、VERVE-201、BEAM-101、BEAM-201等药物也是基于此技术，目前也已经处于临床研究阶段。
3、CRISPR/Prime editers（PEs）：可实现任意碱基的替换
PEs是继BEs之后研发的又一款精准基因编辑技术，BEs只能完成部分碱基的替换，而PEs可以完成全部12种碱基的替换，除此以外，PEs还能完成任意碱基的插入、缺失。
从机理来看，PEs更像是BEs的升级版，但是，PEs目前存在编辑效率较低的问题，这一问题也制约着PEs技术的发展。
目前，虽然PEs领域还没有产品进入临床，但是多项研究已经进入至动物实验阶段，相信距离临床研究已经不远了。
03
惊现口服药物，
全球在研CRISPR基因编辑药物盘点
除已获批上市的Casgevy外，目前全球还有多款CRISPR基因编辑药物处于临床阶段或临床前阶段，适应症包括心血管疾病等慢性病以及传统的β-地中海贫血以及视网膜色素变性等遗传性疾病。
从剂型来看，目前在研的CRISPR基因编辑药物绝大多数为注射剂型，但是有一款较为特殊，为口服剂型，那就是由SNIPR Biome Aps所研发的SNIPR001。
表1 全球在研基因编辑药物（部分）
数据来源：药智数据SNIPR001为全球首款基于CRISPR技术的口服类药物，该药物可以选择性靶向并清除胃肠道中的大肠杆菌，并且不影响胃肠道中的其他微生物菌群，进而减少患者胃肠道中的大肠杆菌进入血液而造成血液感染。
目前该药物已被FDA授予快速通道认定，若最终能成功获批上市，也将成为CRISPR技术领域的重大突破。
04
结语
VERVE-101的出现，让“一次给药，终生降脂”成为可能，但是还需临床上长时间跟进，以验证该药物具体起效时间。若能超长效降脂，对于高血脂患者来说将是天大的福音。
此外，基因疗法近年来逐渐兴起，基因编辑技术作为斩获诺奖的新兴技术，以该技术为核心的Casgevy成功获批上市，还有多款药物已经进入临床阶段，并且涉及的领域逐渐多样化，相信未来将有更多领域的基因疗法获批，造福万千患者。
来源：药智网
编辑：任璐芸
