本文作者： 山东大学 Dr.ZHAO
本文审核专家：江苏大学附属医院 李晶教授
引言
自然杀伤细胞(NK)是先天免疫系统的关键效应细胞，是抵御病毒感染和恶性细胞的第一道防线。在老年人中，NK细胞活性的降低已被证明与病毒感染的发病率和严重程度的增加有关。伴随着生理衰老而出现的NK细胞功能下降，对老年人的健康影响可能比人们之前想象的要广泛得多。根据Ageing Res Rev杂志上的文献，人体衰老之后，NK细胞的生物学功能也发生显著变化，包括衰老细胞的堆积、炎症消退的延迟以及抗微生物免疫力的减弱等，这些对老年人的健康产生重要的影响。
自然杀伤（NK）细胞就是咱们身体里的超级英雄，专门负责抵挡那些捣蛋的病毒和恶性细胞。它是先天免疫系统里的重要角色，一直守护着我们的健康。然而随着年龄一点点增长，它的两大武器——直接细胞毒性（NKCC）和分泌趋化因子，都变得不那么犀利了。这就让老年人在面对病毒时，更容易中招，病情也可能更严重。
不仅如此，NK细胞还参与了许多其他的生物过程，比如调节免疫、对抗细菌，还能找出并清除衰老的细胞。今天，我们就来详细聊聊这位超级英雄是如何随着人类衰老而发生变化的[1]。
NK细胞的两大绝招：
“导弹发射”和“死亡之吻”
NK细胞有两大杀手锏，一是NK细胞毒性（NKCC），二是分泌细胞因子和趋化因子。NK细胞还有两个绝招，可以直接消灭那些不良细胞：一个是颗粒胞吐作用，另一个是死亡受体连接。
颗粒胞吐作用就像是NK细胞的“导弹发射系统”（图1A）。当NK细胞发现目标时，它会迅速发射出毒性蛋白，这些蛋白像导弹一样精准地打入目标细胞，破坏其结构，使其无法生存。其中，最厉害的武器就是穿孔素和颗粒酶，它们能迅速摧毁细胞膜，让目标细胞无处可逃。
除了导弹攻击，NK细胞还有一个“死亡之吻”的绝招，那就是与死亡受体结合（图1B）。
当NK细胞被激活后，它会在自己的表面装备上Fas配体和TRAIL，一旦与目标细胞接触，这些武器就会与目标细胞上的受体结合，形成一个致命的信号复合物。这个复合物就像是一个死亡开关，一旦启动，就会让目标细胞内部的死亡程序立即执行，导致细胞死亡。
NK细胞在被激活后会分泌出大量的免疫调节细胞因子和趋化因子，就像是发出命令，调动其他免疫细胞一起作战。这些因子可以增强旁观细胞的活性，扩大免疫反应的范围，同时还能影响适应性免疫反应的早期阶段，比如促进树突状细胞的成熟和T细胞的分化。
人类衰老与NK细胞功能下降有关
研究证实，人类衰老与NK细胞功能下降有关，包括衰老细胞积累、炎症消退延迟和抗微生物免疫力降低。NK细胞不仅在对抗病毒免疫中扮演关键角色，还在解决炎症和识别、清除衰老细胞等方面发挥着重要作用。因此，NK细胞的免疫功能对老年人的健康影响可能比人们之前想象的要广泛得多。
1. 衰老细胞的堆积
生理性衰老的一个显著特征是衰老细胞在体内的积累。这些细胞通常出现在老年人的皮肤、骨骼和内皮细胞中，它们虽然处于细胞周期的停滞状态，但仍保持着代谢活性，会分泌一系列生长因子、促炎细胞因子和蛋白酶，对组织健康产生不良影响。NK细胞通过颗粒胞吐的方式清除衰老细胞。因此，NK细胞毒性作用（NKCC）随年龄增长而下降，可能是导致衰老组织中衰老细胞频率增加的一个原因。
2. 炎症消退的延迟
NK细胞在免疫调节中的新作用逐渐被发现。在病毒感染的小鼠模型中，NK细胞能够通过穿孔素依赖的方式裂解树突状细胞以及CD4+和CD8+ T细胞。同时，NK细胞还能通过死亡受体连接诱导中性粒细胞凋亡。随着年龄的增长，NK细胞通过穿孔素介导的细胞毒性作用（NKCC）会有所减少，这暗示NK细胞的免疫调节功能可能受损。这种变化可能导致老年人在感染时症状更为严重，且感染后的恢复阶段更为漫长。
3. 抗微生物免疫力的减弱
NK细胞还参与针对细菌和真菌的免疫反应，通过穿孔素介导的细胞毒性和分泌干扰素-γ（IFN-γ）来直接攻击这些病原体，或通过增强其他免疫细胞的活性来协同作战。与年轻人相比，老年人细菌和真菌感染的发生率更高。NK细胞通过颗粒胞吐途径介导的细胞毒性作用（NKCC）随年龄增长而减弱，这会降低其抗真菌活性。
同时，NK细胞分泌IFN-γ的能力也随年龄增长而下降，这会影响其对细菌的清除能力。因此，NK细胞功能的下降可能会损害整体的抗微生物免疫力。
小结
NK细胞不仅参与抗病毒和肿瘤免疫，还在免疫调节、适应性免疫反应启动及衰老细胞清除等方面扮演关键角色。随着人体衰老，NK细胞功能逐渐下降，这可能导致老年人疫苗接种效力降低、衰老细胞积累以及感染率上升。因此，研究如何预防、延缓或逆转NK细胞功能衰退，对于提升老年人健康水平具有重要意义。
参考文献：
[1] Hazeldine J, Lord JM. The impact of ageing on natural killer cell function and potential consequences for health in older adults. Ageing Res Rev. 2013;12(4):1069-1078. doi:10.1016/j.arr.2013.04.003
