贝勒医学院、德克萨斯州儿童医院Jan和Dan Duncan神经研究所以及合作机构的研究人员进行的一项研究首次将神经元活动与脑细胞中的括约脂（一种脂肪）水平联系起来。此外，鞘脂代谢的破坏导致动物模型中的严重神经元损伤和神经退化，揭示了Gaucher病原因的新分子视角。这部作品发表在《科学进步》上，为开发这种和其他神经退行性疾病的治疗方法提供了新的机会。
神经退行性疾病影响着全球数百万人。关于这些疾病的研究主要集中在蛋白质代谢的扰动上。然而，有证据表明，脂质代谢的中断——特别是那些扰乱括约肌脂合成或分解的中断——也极大地促进了在神经退化中观察到的进行性神经元毒性。”雨果·J。Bellen，贝勒分子和人类遗传学杰出服务教授，德克萨斯州儿童Jan和Dan Duncan神经研究所的神经遗传学研究员和主席。
Bellen说，这是一项开创性的研究，揭示了鞘脂如何调节的许多以前未知的方面。“它揭示了糖鞘脂代谢与罕见和常见的神经系统疾病之间的密切关系。此外，它为Gaucher疾病的分子原因提供了宝贵的见解，为开发这种疾病和其他几种神经退行性疾病（包括帕金森病）的潜在疗法开辟了可能的途径。”
葡萄糖酰神经酰胺的积累导致高彻病
蛋白质和脂质被细胞内结构中的酶或称为溶酶体的细胞器分解，溶酶体是细胞垃圾压实机或回收中心。这种清理过程中的任何扰动都允许代谢废物在溶酶体中积累，这可能导致神经元的逐渐退化，这些脑细胞特别容易受到溶酶体功能障碍的影响。
戈谢病是一种罕见的代谢和溶酶体储存障碍，影响着美国约6000人。这些个体在葡萄糖酰神经酰胺β（GBA1）基因中发生突变，该基因编码葡萄糖脑苷酶，该酶催化一种名为葡萄糖酰神经酰胺（GlcCer）的鞘脂转化为神经酰胺。在没有这种酶的情况下，GlcCer会积累在各种器官中，包括大脑、肝脏、骨髓和脾脏。
神经元活动触发葡萄糖酰神经酰胺的产生
博士说，为了梳理GlcCer积累背后的精确分子机制，我们对Gba1b基因进行了详细分析，Gba1b基因是人类GBA1基因的苍蝇同源物。Liping Wang，贝伦实验室刚毕业的博士生，研究的第一作者。有趣的是，我们发现，在正常情况下，该基因编码的蛋白质仅以胶质细胞表达。然后，我们发现，在正常情况下，神经元使用神经酰胺葡萄糖基转移酶合成GlcCer，神经酰基葡萄糖基转移酶是由GlcT编码的酶。然后，GlcCer被Gba1b编码的胶质酶分解为神经酰胺。因此，GlcCer需要从神经元输送到胶质细胞降解。”
研究人员研究了果蝇眼的这种代谢途径，这是一个研究神经退化的成熟模型。苍蝇的视觉系统由数百个称为ommatidia的高度组织结构组成，这些结构有八个光感受器神经元以圆形方式排列，周围环绕着色素和锥形胶质细胞。这种安排支持光感受器神经元的结构和功能。该团队使用共同培养系统并监测荧光标记的GlcCer的运动，表明GlcCer从神经元传输到胶质细胞。
为了评估Gba1b基因的丢失如何导致神经元和胶质细胞的形态和功能缺陷，Liping和她的同事产生了缺乏Gba1b基因的苍蝇。首先，他们表明，glia需要Gba1b，足以支持神经元功能。然后，Liing通过将成年苍蝇暴露在12小时的黑暗/光周期中，检查了Gba1b基质GlcCer在苍蝇眼中的定位和水平。Liping说，在正常苍蝇中，光刺激促进了神经元和色素胶质中GlcCer水平的强劲增加。“我们观察到大脑各个部位的GlcCer水平也类似增加，这表明神经元活动会触发中枢神经系统中的GlcCer合成，这是一个令人兴奋的发现。这是第一项将神经元活动与鞘脂水平联系起来的研究。
胶质细胞中的Gba1b支持附近神经元的功能，并调节GlcCer水平
研究人员观察到，Gba1b的丢失会导致胶质细胞溶酶体的大幅增加，GlcCer在这些细胞中的逐渐积累，以及胶质死亡和神经变性的明显迹象。此外，他们发现一种名为White的跨膜转运体促进了GlcCer到胶质溶酶体的运输。他们的数据表明，虽然GlcCer的积累在两种细胞类型中都是有毒的，但胶质细胞的结构和功能首先受到影响，然后是神经元的功能丧失。
最后，他们发现，胶质细胞中称为转化生长因子-β/骨形态发生学（TGF-beta/BMP）的蛋白质信号通路通过称为外切体的小结构诱导GlcCer从神经元到胶质细胞的运输。Bellen团队还证实，来自人体组织的细胞系使用类似的机制来调节鞘脂水平。
这些新发现共同提供了第一个全面的演示，证明神经元活动以及神经元和胶质细胞之间的相声如何调节鞘脂和神经酰胺代谢，从而导致Gaucher病。Bellen说，这也对其他几种神经退行性疾病有影响，包括溶酶体储存障碍和帕金森病。我们对针对调节脂质代谢的途径的可能性感到兴奋，这些途径可以为患有这些疾病的患者提供更有效的治疗。
其他参与研究的人包括Guang Lin、Zhongyuan Zuo、Yarong Li、Seul Kee Byeon、Akhilesh Pandey。他们隶属于以下一个或多个机构：贝勒医学院、扬和丹·邓肯神经研究所、德克萨斯儿童医院、梅奥诊所和马尼帕尔高等教育学院。这项研究由赫芬顿基金会资助。
