重大突破!阿比朵尔和达芦那韦可抑制新冠病毒

重大突破!阿比朵尔和达芦那韦可抑制新冠病毒
2020年02月05日 12:16 乐晴智库

据报道,新型肺炎研究取得突破性进展!中国工程院院士、国家卫健委高级别专家组成员李兰娟团队,于2月4日公布治疗新型冠状病毒感染的肺炎最新研究成果:阿比朵尔、达芦那韦可抑制冠状病毒。

据初步测试,体外细胞实验中显示:(1)阿比朵尔在10~30微摩尔浓度下,与药物未处理的对照组比较,能有效抑制冠状病毒达到60倍,并且显著抑制病毒对细胞的病变效应。(2)达芦那韦在300微摩尔浓度下,能显著抑制病毒复制,与未用药物处理组比较,抑制效率达280倍。

据李兰娟院士团队成员陈作兵介绍,这两种药物已经在浙江省新型冠状病毒感染的肺炎患者中使用,下一步计划用这两种药物替代其他效果欠佳的药物。李兰娟建议将以上两种药物列入国家卫健委《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案(试行第六版)》。

阿比朵尔(Arbidol)

阿比朵尔商品名为琦效、恩尔欣、玛诺苏、再立克、壮彤等,是一种广谱抗病毒药,主要治疗A、B型流感病毒等引起的上呼吸道感染,经过研究证明其对SARS-CoV及MERS-CoV冠状病毒均有一定的抑制活性。

阿比朵尔的空间结构与另一种著名的抗流感病毒药物“达菲”(奥司他韦)类似,同时其合成路线则更加简短廉价,它的首次合成时间和首次上市时间也远早于达菲,本品是前苏联药物化学研究中心研制的抗病毒新药。

根据中国医科大学一篇硕士论文介绍,阿比朵尔最先在俄罗斯上市,1993年在第九届国际病毒学会会议上报告了抗流感病毒的活性。它的作用机制是在阻断流感病毒复制过程,并引入细胞免疫。

阿比朵尔在俄罗斯、乌克兰等国家已有10余年的临床应用经验,被俄罗斯国家药典委员会推荐给成年人和儿童作为甲型流感病毒和乙型流感病毒的治疗药和预防药。

通过检索国家药监局数据库发现,阿比朵尔有7个国产批文:2个为上市公司江苏吴中(片剂),还有1个是香港上市公司石药集团旗下的欧意药业(片剂);其它4个分别是:石家庄中硕制药有限公司、江苏涟水制药有限公司(颗粒)、石家庄四药有限公司(胶囊)、海南先声药业有限公司(分散片)。

查行业,就用行行查

从已上市药品来看,盐酸阿比多尔的企业为江苏吴中医药、石家庄中硕制药公司。其中,江苏吴中实业股份有限公司持股江苏吴中医药比例达到100%。

上市盐酸阿比朵尔颗粒的企业为江苏涟水制药公司,该公司最终实控人为四川信达飞房地产营销有限公司。上市盐酸阿比多尔胶囊的企业名称为石家庄四药有限公司,新东投资医药控股(香港)有限公司为最终实控人。

上市盐酸阿比多尔片的企业为石药集团,为港股上市公司。石药集团主要生产基地位于河北石家庄市。2019年第三季度,公司总营收169.75亿元,净利润28.11亿元。

石药集团拥有创新药、普药及原料药三大业务板块,主要从事医药及相关产品的开发、生产和销售。成药产品主要包括抗生素、心脑血管用药、解热镇痛用药、消化系统用药、抗肿瘤用药和中成药等系列近千个产品。原料药产品主要包括抗生素、维生素C及咖啡因系列。

据石药集团官网,1月27日,装满8万盒琦效(盐酸阿比多尔片)的专线货车,从石药集团第一制造中心出发,将第一时间送达疫情最严重的湖北。

石药集团相关负责人向媒体表示:从一月中旬开始,公司针对阿比多尔一直加班生产,目前药物已分别供应湖北、天津和北京等地,“只要有原料药来就加紧生产,生产线基本是满产的”。

上个月底河北省药品监督管理局批准该公司的盐酸阿比多尔胶囊增加原料药供应商补充申请,并对产品扩大产能。

与此同时,先声药业(海南先声母公司)相关负责人则向媒体回应表示,实际上阿比多尔属于“季节性”品种(主要治疗流感),因此在冬春流感季也会多备货。从今年1月中旬开始,公司生产线是24小时开机生产,并且优先保障湖北方面的需求。“另外在疫情发生后,我们上个月和这个月,部分产品也是采取赠药形式送到湖北”。

江苏吴中2月3日晚公告称,盐酸阿比多尔片为吴中医药在产在销产品之一。2019年1~9月,吴中医药盐酸阿比多尔片销售收入为1602.8万元,占上市公司营业收入1.06%;2018年同期销售收入为583.9万元,占上市公司营业收入0.42%。该药品销售收入占上市公司营业收入比例极小。

此外,山东罗欣药业集团股份有限公司(以下简称罗欣药业)拥有“一种盐酸阿比朵尔药物组合物分散片及其制备方法”的专利,专利申请时间是在2009年9月15日。根据CFDA数据显示,罗欣药业系当前国内唯一获批的头孢西酮钠原料药生产商。

罗欣药业曾在港股上市,目前欲通过借壳东音股份回归A股。罗欣药业的估值为75.4亿元,2018年营收为62亿元,归母净利润为5.1亿元。截至目前,东音股份的并购事项已获证监会有条件通过并拿到批文。

除罗欣药业外,石药集团中奇制药技术(石家庄)有限公司也拥有阿比朵尔的复方制剂专利。根据新京报报道,石药集团一直在加紧生产盐酸阿比多尔片,该产品处于脱销状态。而湖北生物医药产业技术研究院有限公司拥有阿比朵尔片剂专利,启信宝数据显示,人福医药持有该公司50.24%股权。

达芦那韦(darunavir)

达芦那韦是一种HIV-1蛋白酶抑制剂,选择性抑制病毒感染细胞中HIV编码的Gag-Pol多蛋白的裂解,从而阻止成熟的感染性病毒颗粒的形成。

达芦那韦与HIV-1蛋白酶紧密结合,Kp值为4.5×10-12M。达芦那韦对于蛋白酶抑制剂耐药相关的突变(RAM)具有一定的疗效,但达芦那韦对目前检测到的13种人体细胞蛋白酶没有抑制作用。

达芦那韦联合100mg利托那韦合用(达芦那韦/利托那韦),和其他抗逆转录病毒药物合并使用,适用于已使用过抗逆转录病毒药物的HIV(人类免疫缺陷病毒)感染的成人患者的治疗,例如对一种以上蛋白酶抑制剂耐药的HIV-1感染者。

本品由强生公司的子公司Tibotec公司开发,2006年7月在美国首次上市。西安杨森(Janssen Ortho,LLC)生产此药,又名普泽力。

2018年7月23日,国家药监局批准西安杨森的达芦那韦考比司他片上市,用于与其他抗逆转录病毒药物联合使用治疗人类免疫缺陷病毒(HIV)感染成年患者。目前还没有国产达芦那韦。

不过,国内有上市公司生产达芦那韦中间体和原料药。雅本化学生产关键中间体酮类杂环,并供给博腾股份等国内原料厂商和印度药厂。酮类杂环是一个酮类的医药手性化合物,合成难度较高,国内能做的公司很少,雅本化学同时用合成路线和生物酶路线做。

早前,中科院上海药物所筛选出了一批对新型肺炎有潜在疗效的药,雅本化学还生产其中的阿扎那韦中间体。

九洲药业拥有达芦那韦相关物质及其制备方法的专利。九洲药业的《达卢那韦创新工艺开发》项目曾获得台州市科学技术进步奖三等奖。据介绍,该项目运用先进的绿色合成技术,实现了达芦那韦绿色高效的产业化生产。

2月5日,瑞康医药在互动平台表示,公司关注到李兰娟院士发布的研究成果,目前,公司有阿比朵尔在售,且库存充足;与达芦那韦生产企业有着长期合作关系,购销渠道通畅,可随时响应医疗机构的使用需求。

除了已上市的药品外,处于临床申请、临床试验和上市申请中的企业也不在少数,而通过查询其股权结构,可以发现多家上市药企的身影,包括康芝药业、千金药业和东北制药等。

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