图源：Pixabay导读：
牙齿对我们面部的美观、咀嚼和味觉感觉起到重要作用。缺少牙齿尤其对外表的美观产生严重影响。因而重新长出新牙，是许多缺牙少牙者梦寐以求的事情。最近，日本即将开展的牙齿再生临床试验，似乎让我们距离这一梦想更近了。
李诺林 | 撰文
陈晓雪 | 编辑
2024年5月2日，日本北野医院牙科与口腔外科主任高桥克（Katsu Takahashi）和其研究团队在日本举行新闻发布会，称世界上首个牙齿再生药物的临床试验将于今年9月在日本京都大学医院展开。
这款牙齿再生药物，可以使得一种名叫USAG-1（Uterine sensitization associated gene-1）的蛋白失活，从而促进牙齿的新生。此前的研究表明，USAG-1蛋白会抑制牙齿的生长。
根据公开信息，该临床试验将分三个阶段进行。第一个阶段招募30名缺至少一颗臼齿、30-64岁的健康男性，以验证药物的安全性。完成药物的安全性验证之后，该药将会应用到出生后缺至少4颗牙齿、2岁-7岁之间的儿童身上。第三阶段，该药将应用于由于环境因素而永久性缺少1-5颗牙齿的成年人。
“我们希望为那些牙齿脱落或缺失的人提供一些帮助。虽然迄今为止还没有一种治疗方法可以永久治愈牙齿，但我们觉得人们对牙齿生长的期望很高。”Katsu Takahashi在采访中说道[1]。
早在2007年，Katsu Takahashi团队就发表了第一篇关于USAG-1的论文。USAG-1是一种重要的调节牙齿发育和生长的蛋白质。在这篇研究论文中，他们发现USAG-1缺失的小鼠长出了多生牙(supernumerary teeth，是一种常见的人类牙齿异常，指的是在乳牙或恒牙列中存在比正常数量更多的额外牙齿)，而且USAG-1通过细胞程序性死亡控制上颌切牙区牙齿的数量[2]。切牙的俗称为门牙，最靠近嘴部正前方的一类牙齿。
随后，他们发现了其中的机制：USAG-1是BMP蛋白（bone morphogenetic protein）的拮抗剂[2,3]，BMP是控制牙齿发育的重要分子。USAG-1通过与BMP结合，中和了它们的活性，使得牙齿的生长结束[2]。而在缺少USAG-1的小鼠身上，增强的BMP信号导致产生多齿牙[4]。
不过，受限于经费短缺，2007年首篇USAG-1文章发表后，Katsu Takahashi他们在接下来将近10年的时间里进展缓慢。直到2015年，Katsu Takahashi团队得到科研经费的支持后，他们关于USAG-1的研究开始加速。
2016年，该团队发现，缺少Usag-1基因的小鼠，不仅在下颌切牙区比正常的情况下会多长出一颗牙，而且下颌恒切牙比正常小鼠下颌恒切牙长得更大[5]。
2021年，该团队接连取得两项重大成果。首先，局部注射Usag-1 siRNA（Usag-1 Stealth small interfering RNA）可以促进Runx2缺少的小鼠的牙齿再生[6]。Usag-1 siRNA是一种小干扰RNA，通过抑制Usag-1基因的表达，阻止合成USAG-1蛋白。RUNX2是Runx2基因产生的转录因子，对骨和牙齿的形成有非常重要的作用。他们又发现，通过注射抗USAG-1单克隆抗体，可以缓解小鼠因各种遗传异常引起的先天性牙齿发育不全[7]。除此之外，他们在出生后有乳牙和恒牙的健康雪貂身上注射了抗USAG-1单克隆抗体后，在上颌切牙看到了一颗多生牙[7]。
这样，该研究团队确认了抗USAG-1抗体注射在动物身上可以作为一种牙齿再生治疗的有效方法，并在最近得到了日本药品医疗器械管理局（以下简称PMDA）的许可展开该抗体药物的临床试验。
“该团队的试验目前只针对先天性缺牙的患者。”安徽医科大学第一附属医院口腔科主治医师陈功向《赛先生》解释道。据统计，我国人群中先天缺牙的发病率约为5.89%。虽然目前只是针对先天缺牙的患者，“我国人口基数大，所以我认为这个项目具有很高的社会和经济意义。”陈功评论说。
他同时指出，成年人的牙板已经退化，因此完全实现成年人再生器官是所有再生医学研究需要共同攻克的问题。“目前全世界都还没有任何药物可以让牙齿重新生长。如果这个药物有效，那将给临床口腔诊疗方式提供了一种全新的思路，也是造福全人类的一项研究。
[1][Available from: https://mainichi.jp/english/articles/20240503/p2a/00m/0sc/012000c.
[2]Murashima-Suginami A, Takahashi K, Kawabata T, Sakata T, Tsukamoto H, Sugai M, et al. Rudiment incisors survive and erupt as supernumerary teeth as a result of USAG-1 abrogation. Biochem Biophys Res Commun. 2007;359(3):549-55.
[3]Kiso H, Takahashi K, Saito K, Togo Y, Tsukamoto H, Huang B, et al. Interactions between BMP-7 and USAG-1 (uterine sensitization-associated gene-1) regulate supernumerary organ formations. PLoS One. 2014;9(5):e96938.
[4]Murashima-Suginami A, Takahashi K, Sakata T, Tsukamoto H, Sugai M, Yanagita M, et al. Enhanced BMP signaling results in supernumerary tooth formation in USAG-1 deficient mouse. Biochem Biophys Res Commun. 2008;369(4):1012-6.
[5]Saito K, Takahashi K, Asahara M, Kiso H, Togo Y, Tsukamoto H, et al. Effects of Usag-1 and Bmp7 deficiencies on murine tooth morphogenesis. BMC Dev Biol. 2016;16:14.
[6]Mishima S, Takahashi K, Kiso H, Murashima-Suginami A, Tokita Y, Jo JI, et al. Local application of Usag-1 siRNA can promote tooth regeneration in Runx2-deficient mice. Sci Rep. 2021;11(1):13674.
[7]Murashima-Suginami A, Kiso H, Tokita Y, Mihara E, Nambu Y, Uozumi R, et al. Anti-USAG-1 therapy for tooth regeneration through enhanced BMP signaling. Sci Adv. 2021;7(7).
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