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9月19日，有“诺奖风向标”之称的生物医学领域重要奖项——拉斯克奖揭晓，乔尔·哈本纳 （Joel Habener）、斯韦特兰娜·莫伊索夫（Svetlana Mojsov）和罗蒂·比耶尔·克努森（Lotte Bjerre Knudsen），因“发现和开发基于GLP-1的药物，彻底改变了肥胖的治疗”，获得临床医学研究奖。
GLP-1类减重药正在引领一场新的医药革命。当我们追根溯源的时候，才发现它们的研发历史竟是由一系列“逆袭”的故事串成的，而这些逆袭的故事背后，显然不止是三位科学家的贡献。
哈本纳与自己的博士后研究员丹尼尔·德鲁克以及GLP-1发现和丹麦外科医生、生理学家詹斯·霍尔斯特 (Jens Juul Holst)被认为在阐明GLP-1生物机理方面做出关键贡献。与此同时，女化学家莫伊索夫几乎被历史遗忘。28年前，她决定站出来，为自己争取应得的认可和权益。
John Eng从希拉毒蜥的毒液中发现第一个具有成药性的GLP-1多肽——艾塞那肽，但由于其所在医疗研究机构对这一成果不感兴趣。他只能自掏腰包申请专利。专利批准后，他又花了一年多的时间才找到了愿意开发艾塞那肽的生物技术公司。
而在诺和诺德工作的克努森孤军奋战，在管理层耐心几乎耗尽的时候才终于找到了延长GLP-1体内半衰期的办法。诺和诺德的GLP-1 团队后来又花了半年的时间游说CEO，让他改变观念，意识到肥胖是一种疾病，而不是性格缺陷。减重应该成为GLP-1药物的下一个主攻方向。
礼来的管线项目陷于长期的官僚泥潭中，使得有潜力的创新项目无法前行。直到内部经历了大刀阔斧的改革后，最具市场潜力的GLP-1类药才得以脱颖而出。
随着GLP-1药物的爆火，近几年来哈本纳、德鲁克和霍尔斯特三个人拿奖拿到手软。但同样做出重要贡献的莫伊索夫大多时候与这些大奖无缘。
如今GLP-1的发现获得”诺奖风向标“的认可，莫伊索夫在获奖人之列，到时无论诺奖颁给谁，都将会再次引发争议。
金淘沙拣 | 撰文
礼来亚洲资本 | 来源
GLP-1的发现
20世纪70年代，美国内分泌学家乔尔·哈本纳 (Joel Habener) 在麻省总医院（MGH）建立了自己的实验室，并寻找兼具挑战性和可行性的研究项目。他选择了糖尿病。除了胰岛素外，生长抑素（somatostatin）和胰高血糖素（glucagon）也在调节血糖方面发挥着作用。但当时人们对它们是如何产生的知之甚少。 因此哈本纳博士决定研究胰高血糖素的基因。
图1. 被认为在GLP-1发现和作用机理阐明过程中最突出的三位科学家：Jens Juul Holst, Daniel J. Drucker 和Joel Francis Habener。图源：[33]
哈本纳团队最早使用的实验材料是从波士顿海港中捞出的琵琶鱼（angler fish）。看过电影《海底总动员》（Finding Nemo）的观众可能都记得其中恐怖的琵琶鱼。它们有着锋利的牙齿，头上吊着的一盏“明灯”，在漆黑的深海中诱食其它鱼类。
图2. 在《海底总动员》中的琵琶鱼。哈本纳选择琵琶鱼作为实验材料主要有两个原因：第一，哈本纳准备使用当时刚崛起的重组DNA技术研究胰高血糖素基因。大众对于分子生物学技术还存在恐惧，因此其使用仅限于冷血动物。第二，琵琶鱼体内，相当于胰岛内分泌腺的是一团蚕豆大小的组织，叫Brockmann body，解剖上明显不同于其它组织，分离方便，不像从哺乳动物胰腺中获得胰岛组织那么麻烦。因此琵琶鱼成为研究胰岛素、胰高血糖素等的最佳实验材料。
哈本纳雇请了科德角（Cape Cod）的一位渔民为他们打捞琵琶鱼。渔民把捕到的鱼扔到码头的木板路上，哈本纳的两名博士后当场用手术刀解剖世界上“最丑陋的鱼”，取出Brockmann body，放到液氮罐中，然后再开车把它们带回到波士顿的实验室中。
1982年，他们发现，琵琶鱼的胰高血糖素在胰腺细胞中是由更大的前体激素（proglucagon）基因编码的。胰高血糖素只是前体激素蛋白通过翻译后修饰被剪成的几个多肽片段之一。 在哺乳动物研究中，他发现了前体激素蛋白在肠道细胞中被以不同于胰腺细胞的方式裁剪成几个多肽片段。其中两个片段是两种新激素，即 GLP-1 （胰高血糖素样肽 1） 和 GLP-2（胰高血糖素样肽 2）。
图3. 前体胰高血糖素蛋白在不同器官的细胞中剪切不同。它在小肠和脑中会产生GLP-1和GLP-2。图源：[26]GLP-1是一个由31个氨基酸组成的多肽。它通过作用于胰腺β细胞而精细地调节血糖，并且仅在进食后血糖升高时才发挥作用。它的发现进一步确立了肠促胰素（incretin）的概念。
肠促胰素效应最早是在 20 世纪 60 年代被提出的。研究人员在健康志愿者身上的试验发现，通过口服或静脉注射途径给予相同剂量的葡萄糖都会引起相似的血糖升高，但口服葡萄糖引起了更显著的胰岛素分泌。这一观察结果表明，某种肠道衍生因子向胰腺β细胞发出信号，加强了餐后胰岛素的释放。这些衍生因子被称为肠促胰素。
虽然科研人员推测出了肠促胰素的存在，但在长达10年的时间里无人知晓它们是什么物质。70年代，人们找到第一个肠促胰素：葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（glucose-dependent insulinotropic polypeptide 或GIP）。但GIP作为药物却令人失望，它在糖尿病患者身上对胰岛素水平几乎没有任何影响。GLP-1是第二个被发现的肠促胰素。
图4. 两种肠促胰素：GLP-1和GIP。浅蓝色的氨基酸是二者共有的。图源：[18]就在哈本纳发现GLP-1作用的同时，丹麦的外科医生、生理学家詹斯·霍尔斯特 (Jens Juul Holst) 通过胃溃疡手术方面的工作也独立地发现了GLP-1是一种新的肠促胰素。霍尔斯特观察到，他的许多接受肠道溃疡手术的患者，在餐后会出现胰岛素峰值和低血糖的情况。霍尔斯特最终在人体血液中发现了一类他称之为肠高血糖素（enteroglucagon）分子。通过放射免疫分析，该类分子被确定来自于肠道细胞。 它们和来自于胰腺的胰高血糖素有关，却又有所不同。最主要的一种肠高血糖素就是GLP-1。
1984年，刚从医学院毕业4年的丹尼尔·德鲁克 (Daniel Drucker) 博士加入了哈本纳实验室，成为一名博士后研究员。他领导了哈本纳团队在 GLP-1 生物机理方面的工作，阐明胰高血糖素前体蛋白的加工过程以及 GLP-1 对胰腺β细胞作用的生物学原理。德鲁克、哈本纳和霍尔斯特的工作进一步表明，当人体摄入食物时，GLP-1 会从肠道L细胞释放到血液中，从而增加胰岛素的释放并抑制胰高血糖素。
GLP-1 和 GIP在健康人中对胰岛素反应的贡献估计为73%，而在二型糖尿病（T2DM）患者中的作用显著降低，仅为36%。此外，研究表明，在 T2DM 中，进餐后 GLP-1 浓度降低，而 GIP 浓度正常甚至升高，这使得 GLP-1 成为更适合的二型糖尿病候选治疗手段。
与胰岛素相比，GLP-1的一大优势就是它只在血糖水平高的时候起作用。当血糖水平正常时，GLP-1不会刺激胰岛素的释放。因此，如果GLP-1被开发成药，它这一特性会使其不易引发低血糖，而低血糖是胰岛素治疗的最危险、最普遍的副作用。
但GLP-1有一个问题：它在体内的半衰期只有两分钟。当注射 GLP-1 后，它在到达胰腺之前就被降解，这使它无法成药。大部分制药公司也因此放弃了开发GLP-1的想法。
德鲁克回忆说，GLP-1研究在很长时间内是一个相当孤独的领域。当他在内分泌学会年会做报告时，他的报告时间总是被安排在最后一天的最后一个时间段。
“大部分参加会议的人都已经踏上返程去了机场——没走的人正在拆除展台。”
在 20 世纪 80 年代末到 90 年代初经常出现的一幕是，德鲁克在空空荡荡的报告厅里介绍GLP-1的最新进展，台下只零零星星地坐了几个人——他能听到自己的回音。
莫伊索夫：争取认可的漫长历程
哈本纳、德鲁克和霍尔斯特被公认为是在GLP-1发现和作用机理阐明过程中最突出的三位科学家。但直到最近，化学家斯韦特兰娜·莫伊索夫（Svetlana Mojsov）30多年前做过的GLP-1关键工作才开始被更多的人知道。
图5. 斯韦特兰娜·莫伊索夫（Svetlana Mojsov）。图源：[34]莫伊索夫1972年从南斯拉夫来到美国，在洛克菲勒大学攻读博士学位。在读博士期间，她创立了合成胰高血糖素的方法。80年代初，她开始在MGH担任教职，并掌管内分泌部门的多肽合成核心实验室。除了为其他科研人员提供各种多肽外，莫伊索夫也有自己的项目：研究刚被发现不久的GLP-1的功能。
GLP-1有两种版本， 一个是有37个氨基酸的全长版本，另一个是删掉了前6个氨基酸的节本。基于它与胰高血糖素的相似性以及有生物活性的胰高血糖素的翻译后剪切方式，莫伊索夫推测只有第二个版本GLP-1-(7-37) 有活性，它可能是一种肠促胰素。为了证明这个假说，她需要一个能在体内区分不同版本GLP-1的定位工具。为此，她花了数月的时间，从兔子身上得到了针对不同版本人源GLP-1的多克隆抗体。
哈本纳实验室在莫伊索夫实验室两层楼下。1984年的夏天，刚刚加入哈本纳实验室的德鲁克找到莫伊索夫，讨论合作事宜。1986年，莫伊索夫和哈本纳实验室合作产生的第一篇论文在生物化学期刊上发表。论文的数据部分证明了莫伊索夫的假说——GLP-1-(7-37)只在大鼠的小肠细胞里表达。这项研究中用抗体在大鼠体内检测、定位GLP-1-(7-37)的工作基本是由莫伊索夫一个人完成的。这篇论文被认为是GLP-1领域的一个里程碑，莫伊索夫是第一作者，哈本纳是最后作者。
一年后，他们合作的第二篇论文发表，证实了在大鼠的胰岛细胞系中，GLP-1-(7-37) 刺激了胰岛素mRNA的表达。文中用的GLP-1多肽都是莫伊索夫合成的。这次德鲁克是第一作者，哈本纳是最后作者，而莫伊索夫在5名作者中排在了中间。
几乎在同一时间，他们用大鼠体外全胰脏模型验证了同一结论的论文在《临床研究期刊》（JCI）发表。这篇只有三名作者：莫伊索夫是第一作者，哈本纳仍是最后作者，提供大鼠全胰脏模型的Gordon Weir排在中间。
1992年，以莫伊索夫和哈本纳作为共同作者的第四篇论文问世。与糖尿病医生David Nathan合作，他们显示了GLP-1的确可以帮助患者降低餐后血糖浓度。由于GLP-1进入体内几分钟后就被降解，为了观察到效果，GLP-1的给药方式是连续静脉输液半小时。当GLP-1的剂量被增大后，一些患者开始恶心，甚至出现了呕吐症状。一名患者在输液过程中，忍不住一低头，全都吐到了Nathan的鞋上。
在这篇论文发表时，莫伊索夫已经于两年前离开了MGH。她跟随先生回到了纽约市的洛克菲勒大学工作。
1996年，通过一个偶然的机会，莫伊索夫从一家生物技术公司的一名员工那里得知，MGH已经获得了两项GLP-1的专利。哈本纳被列为两项专利的唯一发明人。
莫伊索夫非常震惊。她以前曾就专利一事询问过哈本纳，但却从来没得到答复。震惊之余，她决定要争取属于自己的那部分权益。
莫伊索夫委托了一家专利律师事务所来处理她和MGH的专利纠纷。这场专利纠纷持续了将近10年。在2004-2006年期间，MGH终于同意将莫伊索夫补加为四项专利（1997年和2005年又有两项GLP-1专利被批准）的联合发明人。2006年，第五项专利也被批准，这次莫伊索夫和哈本纳被列为共同发明人。
这几个发明可能带来的药物专利许可费分给发明者的三分之一将属于莫伊索夫，哈本纳拥有其余的三分之二。诺和诺德从MGH手里购买了这些专利的开发权。2010年，诺和诺德的第一款GLP-1药物利拉鲁肽 (liraglutide) 在美国被批准上市。莫伊索夫开始收到了价值不菲的专利许可费。
图6. GLP-1的发现和开发历史（部分）。图源：[17]莫伊索夫虽然在经济上得到了补偿，但却没有得到相应的名誉和承认。随着GLP-1药物的爆火，近几年来哈本纳、德鲁克和霍尔斯特三个人拿奖拿到手软。但同样做出重要贡献的莫伊索夫却与这些大奖无缘，甚至都根本不在评奖委员会的视野当中。如今GLP-1的发现获得诺贝尔奖的呼声很高。到时无论诺奖颁给谁，都将会再次引发争议。
与莫伊索夫相反，德鲁克得名不得利。由于MGH的几项专利中没有把他列为发明人，他没有从GLP-1药的崛起中得到任何直接经济收益。他有时也会问自己，是否也应该去争取一下发明权呢？
John Eng的“怪兽”
John Eng（Eng是“伍”的新加坡英语拼法）博士既是一名内分泌医生也是名科研人员。从80年代末起，他开始在纽约州Bronx的退伍军人事务（VA） 医院 Rosalyn Yalow 博士的实验室里工作。Rosalyn Yalow 博士因发明了在体内测定微量激素的放射免疫分析方法而获得 了1977 年生理学或医学诺贝尔奖。
图7. John Eng 图源：[35]与他的导师一样，Eng 的研究领域是肽激素，尤其是胰高血糖素相关激素。当时已被发现的胰高血糖素家族的几个肽激素的N端第一个氨基酸都是组氨酸。Eng先后使用豚鼠和龙猫的胰腺组织完善了寻找以组氨酸起头的肽激素的方法。 然后他把目光投向了有毒蜥蜴。
世界上已知的蜥蜴共有4千多种。90年代时确认的有毒蜥蜴只有两种：希拉毒蜥（ Gila monsters或Heloderma suspectum）和墨西哥串珠蜥蜴（Mexican beaded lizard或Heloderma horridum）。今天我们知道能分泌毒液的蜥蜴还包括科莫多龙（Komodo dragon）和鬣蜥（iguana）等。
希拉毒蜥又名美国毒蜥，主要分布在美国西南各州，包括犹他州、亚利桑那州和新墨西哥州的沙漠地带。希拉毒蜥成体可长达60厘米，重达3公斤，通体布满了黄黑相间的斑纹。在呈攻击状态时，它们张大嘴，发出嘶嘶的警告声，分叉的舌头时不时地射出来。它们看起来行动迟缓，但咬人的速度却快如闪电，而且咬合力量大，不轻易松口。希拉毒蜥的毒腺在下颚，毒液由牙槽渗入唾液中，从而进入伤口。人被希拉毒蜥咬伤后，很少有生命危险，但往往疼痛难忍，并会出现红肿、四肢麻痹、昏睡、恶心、呕吐、低血压等症状。
图8. 希拉毒蜥 图源：[36]Eng 之所以对有毒蜥蜴感兴趣，是因为他读到了美国国立卫生研究院（NIH）胃肠病学家在80 年代初发表的一篇论文，该研究指出某些蛇和蜥蜴的毒液会导致产生胰岛素的胰腺发炎。另外，其他研究团队已在希拉毒蜥和串珠蜥蜴的毒液中找到了两个首位氨基酸为组氨酸的活性多肽，即helospectin（又称exendin-1）和helodermin（又称exendin-2）。
1990年Eng在串珠蜥蜴的毒液中找到了一个由39个氨基酸构成的、属于胰高血糖素家族的多肽，并将其命名为exendin-3。Exendin是合成词（exocrine – endocrine），是指一类由外分泌腺分泌的具有内分泌功能的多肽。
接下来他从迈阿密蛇馆实验室订购了希拉毒蜥的毒液干粉样品，准备用同样的方法寻找胰高血糖素相关多肽。Eng那时并没有接触过希拉毒蜥。直到15年后，他才在亚利桑那的沙漠里第一次见到了改变他（和众多患者和两个公司）命运的“怪兽”。
1991年，Eng在希拉毒蜥的毒液中找到了两种以组氨酸起头的多肽，其中一个是已知的helodermin，另一种是一个新的多肽。他将其命名为 exendin-4，即后来的exenatide或艾塞那肽。exendin-4与exendin-3只有两个氨基酸的差别，但具有不同的生物功能。
Eng后续的研究发现，exendin-4似乎具有类似于人类肠道激素 GLP-1 的特性。但与人源的GLP-1不同，希拉毒蜥的激素 exendin-4 在动物（小鼠和狗）体内数小时内都不会降解。这使其拥有了天然GLP-1不具备的特点——成药性。
图9. Exenatide（exendin-4）与GLP-1序列的比较。与GLP-1比较，exenatide第二个氨基酸从Ala换成了Gly，从而使其避免被DPP-4降解。图源：[18]
Exendin-4为什么会出现在希拉毒蜥的毒液里至今还不完全清楚。但有一点肯定的是，它不是毒液中最具杀伤力的成分。与GLP-1一样，exendin-4并不易引起低血糖。希拉毒蜥的毒液中有超过50种的蛋白和多肽，包括常见的透明质酸酶、磷脂酶 A2 和激肽释放酶样蛋白酶（kallikrein-like proteases）等常见的毒液成分。希拉毒蜥毒液主要用于防御——它的食物是小动物和鸟蛋等，因此它猎食时并不需要用毒，只有在感到受到威胁时才会边咬边释毒。防御性的毒液不一定要致命，但一定要立竿见影，让被咬的大型动物会立刻疼痛难忍，落荒而逃。据推测，几个exendin在毒液中只起辅助作用，比如帮助造成低血压。
为exendin-4寻找出路
在积攒了足够的数据后，Eng和VA医疗中心的知识产权办公室联系，请求就exendin-4这一发现申请专利。然而，IP办公室表示，他们对为Eng的发现申请专利不感兴趣，因为它并不能帮助治疗退伍军人特有的疾病，比如脊髓损伤或截肢等。
按照美国的法律，雇员在工作范围内产生的发明创造，其知识产权都归属于雇主。但是如果雇主拒绝就该发明创造申请专利，雇员可以以个人的名义申请。申请到的专利归个人所有，以后由该专利衍生的权益也都归个人。
Eng坚信，他的发现有可能为糖尿病患者带来缓解。 他还知道，如果不申请专利，exendin-4就不会被开发成能给患者带来福音的药物。制药和生物技术公司通常投资数亿美元并花费十几年或更长时间来开发药物。 如果没有专利保证，他们不会愿意进行如此冒险的投资。专利是药物开发的基础。
1993年，在他发现exedin-4两年后，Eng终于说服了他的妻子。 他们自掏腰包，聘请律师为exendin-3和exendin-4申请专利。
专利申请是一个漫长且昂贵的过程。Eng每个月都会收到专利律师的账单。看到自己银行账户里不断下降的存款额，Eng忍不住担心起来。他们6口之家靠他一个人的工资支持，专利费对他们来说是笔不小的负担。长夜漫漫，他不知道何时才是尽头。
这种情况持续了两年。1995年6月，他的专利（专利号：5424286）终于获得批准。而这又带来了下一个问题：然后呢？
Eng知道仅凭一己之力，是无法开发这款候选药物的。 新药开发需要财力，需要资源，需要各方面的专业人员。他需要推销自己的专利，找到一家愿意开发exendin-4的制药公司。
Eng 开始利用度假的时间给每一家他听说过名字的制药公司打电话，告诉他们自己拥有可以用于开发糖尿病治疗方法的一项专利。然而每个电话的结果都是一样的，遭到直接拒绝或杳无音讯。
又一年过去了，Eng 仍然没有为 exendin-4 找到一个归宿。在这一年里，他报名参加了很多学术会议，并以墙报的形式介绍exendin-4。在一次欧洲会议上，他的墙报恰好和霍尔斯特的挨着。根据霍尔斯特的观察，其他科学家对来自蜥蜴的东西是否对人类有效表示怀疑。“他非常沮丧。没有人，至少没有重要的人，对他的工作感兴趣。人们在观念上无法接受他奇异的想法。”
Eng并没有放弃。 他决定在旧金山举行的美国糖尿病协会年会上继续展示他的exendin-4发现。1996 年 9 月，在大会展厅里，Eng又一次站在自己的墙报边，看着眼前熙熙攘攘的人群，不由得有些恍惚。同样的墙报，相似的场景，他希望这次不会再一无所获。
人群中的一员是Amylin Pharmaceuticals 公司的生理学主管 Andrew Young 。他读了 Eng 的墙报后立即产生了兴趣。Amylin是一家总部在圣地亚哥的生物技术公司，专注开发治疗糖尿病的多肽激素药物。 他们对 GLP-1 并不陌生。 与很多人一样，公司的研究人员对其降解速度之快感到沮丧。而exendin-4最吸引人的地方是，它在小鼠体内 4 到 24 小时之内都没有降解。
当Young在阅读 Eng 的墙报时，他察觉自己身后右侧也有人在研究同一张墙报。他扭头看了一眼，那人的名牌上印着“礼来公司”。Young知道，生产合成胰岛素的礼来公司也一直在研发治疗糖尿病的多肽激素。 这将是一场争夺exendin-4的竞赛，他们必须要马上行动。
Young立即召集了Amylin公司参加会议的负责研发、营销和商务开发的几位副总裁，向他们解释了Eng的发现的重要性。 在离开旧金山之前，该小组已开始与 Eng 就转让他的科学成果进行谈判。与此同时，Young 也给他在圣地亚哥的同事们打去电话，指示他们购买尽可能多的 exendin-4，并尽快开始进行动物测试。
随后，礼来也开始联系Eng，探讨转让exendin-4的可能性。
与礼来这样的大公司相比，Amylin最大的优势是其快速行动能力、灵活性和敢于冒险的勇气。这一优势在与礼来争夺exendin-4的过程中被发挥地淋漓尽致。
旧金山会议之后的第四个星期，Amylin 邀请Eng 来到圣地亚哥商讨技术转让合作。 该公司的科学家们在几周内就发现了 exendin-4 其它几个甚至连 Eng 也不知道的特性。 他们还申请了相关的专利，作为对于Eng专利的补充。
Eng 与Amylin 和礼来公司的谈判过程截然不同：在 Amylin，Eng走进一间挤满了人的会议室，科研团队和所有有决定权的高管都在场。 一次会议基本敲定了所有事宜。而在礼来公司， Eng每半小时要与不同部门的人员见面，会谈持续一整天。 整个流程像一场令人筋疲力尽的工作面试。
1996 年 10 月1日，Eng和 Amylin签订了合作协议，将他的发现授权给 Amylin。Eng个人的坚持终于得到了回报。Amylin给他报销了申请专利过程中支付的所有费用，并付给了他金额不菲的技术转让费和股票期权。
虽然Eng在财务上得到了丰厚的回报，他的生活却一如往昔。他每天还会看病人，回到家后还需要倒垃圾。
礼来公司虽然在这场争夺战中失利，但6年以后他们又卷土重来，从Amylin手中买下了该项目。当然，礼来此时付出的价格要比96年的价格高得多。
Amylin和礼来的合作与分手
小型生物技术公司的劣势是不稳定性。Amylin在之后的几年里经历了大起大伏。1998年，当强生宣布终止与Amylin在管线领头项目Symlin上的合作后，Amylin的股票跌到了最低点。
1999年，为了节省现金，为了能存活下去，Amylin进行了大批裁员，雇员数从300缩减到37。尽管各种数据都表明已经完成一期临床试验的艾塞那肽（exenatide，即合成的exendin-4）有前景，但 Amylin 管理团队却曾经一度考虑削减该项目。最终，艾塞那肽项目被保留下来。管理团队相信如果公司能够度过财务危机，那么它就是通往未来充满希望的一条管线。
从1999年到2002年，艾塞那肽在几个二期临床试验中显示出良好的疗效和安全性。 在二型糖尿病患者中，与安慰剂治疗相比，艾塞那肽能显著降低餐后血糖浓度，抑制胰高血糖素的升高，减缓胃排空的速率，增加患者的饱足感，甚至能抑制餐后血清甘油三酯浓度的升高。接受艾塞那肽与常用糖尿病口服药联合治疗28天后，患者的糖化血红蛋白（HbA1c ）水平（代表过去3、4个月的血糖平均浓度）降低了 1.1% 至 0.7%，而对照组只降低了0.3%。
2002年，艾塞那肽在3个三期临床试验中被评估。另外，Amylin与Alkermes共同开发的艾塞那肽缓释剂型（exenatide LAR）也进入二期临床试验。
艾塞那肽良好的临床数据引起了众多跨国制药公司的关注。从2001下半年起，陆续有十几家公司与Amylin联系，开始探讨在艾塞那肽项目上合作的可能性。礼来那时并不在其中，因为他们正在研发自己的GLP-1候选药，并没有引进外来GLP-1的想法。
一次会议却改变了这一切。2002年2月底，为期4天的莱曼兄弟医疗产业会议（Lehman Brothers Global Healthcare Conference）在佛罗里达州奥兰多市的迪士尼度假村举行。礼来的一名高管John Lechleiter（他在2008年成为礼来的CEO）听到了Amylin的CEO Joseph Cook Jr. 的报告后， 对其产生了浓厚的兴趣。两个人在报告后的进一步交谈开启了两个公司合作的对话。
经过几个月的协商，礼来公司与 Amylin 生物技术公司于2002年9月宣布将合作开发艾塞那肽和缓释型艾塞那肽。Amylin收到首付1.1亿美元，其中0. 3亿美元为股权投资。此外，Amylin还有可能得到总值多达2.15亿美元的各种里程碑款项。根据合约，将来药物上市后，两家将共同推广其在美国的销售，平摊营业利润；在其他国家的商业化则以礼来为主，双方按80% : 20%的比例分配利润。
2005年4月， 艾塞那肽（商品名为BYETTA 或百泌达）在美国获得批准上市，作为辅助疗法，用于改善服用某些口服药但未能成功控制血糖水平的 2 型糖尿病患者的血糖控制。艾塞那肽成为第一款在市场上销售的GLP-1药物。皮下注射的艾塞那肽在体内的半衰期为2-3小时，它需要一天注射两次。
2009 年，FDA 批准扩大百泌达的用途，将其作为与饮食和运动一起的独立疗法。2011年，百泌达又被批准作为甘精胰岛素的附加疗法，进一步扩大了它在2型糖尿病管理中的应用范围。
但在百泌达上市几年之后，少数接受百泌达治疗的患者出现了胰腺炎甚至胰腺癌。人们开始怀疑艾塞那肽增加了胰脏损伤的风险。从2008年8月开始，以Amylin和礼来为被告的产品诉讼案子雨后春笋一样地冒出来。对艾塞那肽安全性的顾虑给所有GLP-1药的开发都蒙上了一层阴影，并且影响了诺和诺德和礼来对内部GLP-1的开发进度。
2011年，Amylin与礼来九年的婚姻也走到了尽头。2011年5月，Amylin在南加州联邦法院提交诉讼，指控礼来在艾塞那肽合作上的不忠和背叛。其诉状中指出，礼来违反合约，不尽力推进百泌达的商业化，反而与勃林格殷格翰合作，共同开发和商业化艾塞那肽的竞争产品linagliptin（商品名Tradjenta，DPP4小分子抑制剂）。
2011年11月7日，Amylin与礼来联合宣布将结束合作。礼来有两年的过渡期将艾塞那肽相关资产退还给Amylin，其中包括BYDUREON。BYDUREON或百达扬是一周只需注射一次的艾塞那肽缓释版，它于2011年6月在欧洲被批准上市，又于2012年1月被美国FDA批准。根据回购协议，Amylin将付给礼来首付2.5亿美元，和未来总金额为12亿美元的销售提成。双方的法律纠纷就此和解。
礼来决定放弃艾塞那肽的一个原因是它的销售不佳。百泌达的销售因为受到大众对其安全性顾虑的影响，从2008年起销售逐年下降。到2010年其全球销售额只有7.1亿美元。另一个原因是礼来自己的GLP-1候选药已经进入了三期临床。
2012年6月，百时美施贵宝（BMS）宣布将以53亿美元的价格收购Amylin，并会额外支付17亿美元偿还Amylin欠礼来的债务。同时，BMS和阿斯利康（AstraZeneca）公司达成了一项后续协议：一旦完成收购，两家公司将合作开发 Amylin 的产品，从而扩大双方在糖尿病治疗领域的现有合作关系。 阿斯利康将为这些权利支付 34 亿美元的现金。
艾塞那肽是第一个上市的GLP-1药物。第二个来自诺和诺德。
克努森的孤军奋战
在丹麦的洛特·比杰尔·克努森（Lotte Bjerre Knudsen）本科的专业是化学，1989年毕业后，她加入了诺和诺德从事药物筛选工作。1994年，她休完产假再回到公司时，发现一切都变了。在她休产假期间，美国FDA发现诺和诺德生产胰岛素的几个厂房和相邻的青霉素厂房发生交叉污染。诺和诺德因此受到制裁，并进行了大批裁员。以前和克努森一起工作的同事大多数都离开了，就连她的老板也换了人。33岁的麦兹·克罗格斯加德·汤姆森（Mads Krogsgaard Thomsen）博士成为她的顶头上司，负责糖尿病药物研发。
图10. 诺和诺德开发GLP-1的两个关键人物：Lotte Bjerre Knudsen和Mads Krogsgaard Thomsen。图源：[39]
诺和诺德科研团队从同在哥本哈根的合作者霍尔斯特那里了解到了GLP-1。在进一步翻阅文献时，克努森读到了David Nathan、莫伊索夫、和哈本纳于1992年发表的那篇GLP-1用于糖尿病患者后，她兴致勃勃地向汤姆森推荐GLP-1。但是GLP-1立项容易推进难。GLP-1的成药性差，已经尽人皆知。没过多久，公司里对该项目感兴趣的就只剩下克努森一个人。于是汤姆森就让克努森担任GLP-1项目的负责人。
克努森当时没有博士学位，这使得她在生物制药行业中不被同行们重视。克努森暗下决心，一定要在GLP-1项目上做出一些名堂来。
天然的GLP-1在体内几分钟就会被降解。降解它的酶是二肽基肽酶-4（dipeptidyl peptidase-4或DPP-4），而DPP-4在GLP-1上剪切的位点是第二个氨基酸丙氨酸（Ala8, 8是按全长版本的GLP-1的氨基酸序列排号）。
改善GLP-1药代动力学（PK）特性主要有三种策略。第一种是对GLP-1多肽进行系统改造或化学修饰，以延长其在体内的半衰期。比如，最容易想到的一处改动就是把Ala8置换成别的氨基酸。但仅有这一处改动是远远不够的。来自希拉毒蜥的唾液的exendin-4是一种天然产生的全面改造版GLP-1。除了丙氨酸被置换成甘氨酸（Ala2 to Gly2）外，exendin-4与GLP-1相比还有众多氨基酸置换，它们只有50%的同源性。最大的差别是，exendin-4多出了一个长达10个氨基酸的 “尾巴”。这个尾巴对提高exendin-4的体内稳定性是否有帮助目前尚不清楚。但礼来的新一代糖尿病/减重药替泽帕肽（Tirzepatide或Mounjaro / 蒙扎罗）就照搬了这个尾巴。此为后话，暂且按下不表。
第二种改善GLP-1 PK的策略是使用DPP-4抑制剂，因而降低GLP-1被降解的速率。前文提到的勃林格殷格翰的linagliptin / Tradjenta药物就是一款DPP-4小分子抑制剂。
第三种策略是在GLP-1身上挂上“护身符”，让它在体内循环时免受损伤。一种“护身符”是长链脂肪酸。血清白蛋白在人体内半衰期很长，大约21天。一个蛋白或多肽药，如果能挂靠在血清白蛋白上，也能延长其在体内的使用期限。长链脂肪酸（C16-20）可以结合白蛋白，它因此可以成为多肽药挂靠在白蛋白的“挂钩”，使其受到白蛋白的保护。
克努森曾经尝试过第一种策略，但只能把GLP-1的半衰期从两分钟延长到五分钟。克努森开始专注于第三种策略。她设计的GLP-1候选药实际上是一个融合分子：多肽中的赖氨酸与一个棕榈酰脂肪酸分子共价结合。克努森把这个融合分子戏称为“牛排”，因为它和牛排一样，主要成分都是蛋白质和脂肪。
克努森开发“牛排”分子的过程并不顺利，在合成后的分子提纯这一步上就遇到了问题。传统的蛋白/多肽纯化方法不适合它——它往往粘在层析柱上，洗脱不下来。当时实验室里经常讲的一个笑话就是，克努森的“牛排”又把仪器堵住了。
克努森一个人孤军奋战，困难重重、进展缓慢。1996年，诺和诺德的管理团队给汤姆森下达了最后通牒：他们在一年内研发出可成药的GLP-1，否则1997年公司将全面停止GLP-1项目。
获批
“牛排”分子已经成为克努森的第二个孩子。她和汤姆森决定绝不放弃GLP-1。克努森一个人的力量还是微薄了，汤姆森就又招聘了一位药物化学家和一位实验员。扩大后的项目团队继续专攻“牛排”分子，终于在一年之内获得了成功，打造出半衰期为12个小时的GLP-1分子。这个融合分子就是利拉鲁肽（liraglutide，后来品牌名为诺和力或Victoza）。
图11. 利拉鲁肽（liraglutide）的分子结构。GLP-1的Lys34被置换为Arg34，这样利拉鲁肽只有一个赖氨酸可以连接脂肪酸。图源：[40]
然而，一天只需注射一次的利拉鲁肽进入临床试验阶段又遇到波折。第一个二期临床试验由于使用剂量过低而没有产生显著的疗效。等第二个临床试验准备启动时，团队又发现利拉鲁肽药物已经用光了。想要生产更多的利拉鲁肽，所有的生产厂房又全被胰岛素占据了。在当时，GLP-1团队要从胰岛素部门挤出一些资源来困难重重。由于这些和其它原因，利拉鲁肽的临床研发被延误了好几年。
待到2005年，Amylin和礼来的艾塞那肽上市后，诺和诺德的投资人开始给管理团队施加压力，质问为什么GLP-1产品开发得如此缓慢。
2006年，利拉鲁肽终于进入了三期临床。
2009年，艾塞那肽的胰腺炎和胰腺癌风波又使整个GLP-1类药的开发乌云笼罩。业界中开发GLP-1药的团队都在惴惴不安中度过了一年，有的公司因此停掉了GLP-1项目。最后驱散乌云的是FDA自己。FDA对250个临床试验进行了全面数据分析，发现接受GLP-1类药治疗的患者的胰腺炎或胰腺癌的风险并没有升高。
2009年年底，FDA召开了关于利拉鲁肽生物药上市申请（BLA）的咨询委员会会议。会议对大众开放，诺和诺德的员工坐在公司的大礼堂里观看投影在大屏幕上的会议直播。在会议中，FDA毒理工作人员指出利拉鲁肽有安全隐患，该药在两种动物模型里（大鼠和小鼠）都会引起甲状腺中的C细胞过度繁殖，发生癌变。克努森和汤姆森知道这些动物数据。 他们因此提供了其它实验数据，证明这种癌变在人体中并没有关联性。但诺和诺德并没有和FDA交流清楚。由于对其安全性的担心，专家们最后投票为6票支持，6票反对。克努森的心揪成一团，难道15年的工作就这样白费了吗？
会后，汤姆森又和FDA评审团队的带头人进行了多次交流，反复解释两个动物模型与人的低相关性。在汤姆森指出了申报材料中的相关数据后，FDA同意了他的观点。但不到最后揭晓时刻，他不能完全放下心来。
2010年1月的一个晚上，汤姆森在焦灼不安地等待着人生中最重要的一个电话。他的夫人和孩子都已经睡下。他在看电视，但屏幕上放着什么内容他全然不知。终于，11点20分，他接到了负责美国申报的同事的电话。利拉鲁肽在美国获批了！他放下电话，在客厅里又喊又跳。睡眼惺忪的妻子赶过来让他安静。汤姆森马上打电话通知了公司的全球申报总监。两个人隔空对喝香槟共同庆祝这一时刻。汤姆森接着又打电话给克努森。克努森如释重负，一颗悬着的心终于放下了。
从糖尿病到减重
克努森对95年的一个实验一直念念不忘。诺和诺德的一个实验室培养出一种小鼠模型，它们身上长有分泌GLP-1的肿瘤。等肿瘤长到第17天时，GLP-1的分泌水平达到足够高，小鼠就会停止进食。这说明GLP-1还能抑制食欲。克努森因此向公司提议，GLP-1项目还可以向减重方向拓展。但这一提议遭到市场和商务团队的抵制。一个分子只能有一种生物机制。如果GLP-1既能治疗糖尿病，又能减重，就会打乱它的市场定位。
1998年，哥本哈根大学的营养学教授Arne Astrup博士和他的前导师霍尔斯特做了一个探索性的试验。在一段时间的中午，健康志愿者被邀请吃自助餐。 某些天他们在进餐时会同时点滴输液GLP-1，另外几天会输液生理盐水。结果发现， GLP-1使他们摄取的热量平均减少了12%。
尽管这项研究和其它很多文献都支持GLP-1在减重方面的潜在应用，克努森和汤姆森还是无法让同事们信服。大多数同事有着根深蒂固的观念，降低食欲的药物需要进入脑中起作用，所以它们只能是小分子药。而GLP-1作为多肽，不容易突破血脑屏障（后来证明，GLP-1可以进入到中枢神经系统里）。
诺和诺德高管团队也不愿开发减重药。大多数的减重药在临床试验中以失败告终。即使上市，它们在商业上都不成功。有的减重药还有引发心脏方面的副作用，惹了一身的官司。
汤姆森开始劝说公司高管支持GLP-1向肥胖适应症方向扩展。CEO 和医药部门的负责人当时认为肥胖是由于个人生活方式的选择不当而造成的，比如他们暴饮暴食、不愿锻炼、缺乏自律性等等。汤姆森指出，有的人怎么吃都不会胖，而有的人进食并不多也容易长胖。经过半年的劝说，几位高管终于改变了观念，支持启动评估GLP-1药在治疗病理性肥胖方面的临床试验。
在三期临床试验中，在每天注射3毫克剂量的利拉鲁肽的患者中，大约有63%的人到第56周时体重下降至少5%，其中大约有33%的体重下降超过了10%。2014年12月， 商品名为善纤达（Saxenda）的利拉鲁肽（每天3毫克，区别于每天1.8毫克利拉鲁肽的诺和力）被FDA批准用于减重。
诺和诺德开发出的第二代GLP-1药司美格鲁肽（Semaglutide）比利拉鲁肽用药更方便，一周只需皮下注射一次。 它和利拉鲁肽的主要区别在于其连接的脂肪酸链更长，Ala2换成非天然氨基酸Aib, 体内半衰期由12个小时延长到183个小时（约7天半）。司美格鲁肽于2017年12月被FDA批准治疗二型糖尿病（商品名Ozempic或诺和泰），于2021年6月被批准用于减重（商品名Wegovy）。好像体内半衰期越长，GLP-1药的减重效果也越好。在三期临床试验中，接受司美格鲁肽治疗的患者到第68周时平均体重下降了15%，而对照组患者只下降了2.4% 。
图12. 利拉鲁肽和司美格鲁肽连接的脂肪酸链。图源：[18]除了治疗糖尿病和肥胖外，GLP-1对患者或许还有更多的益处。
由于一些糖尿病药（比如rosiglitazone）上市后显示了心血管系统毒性，FDA于2008年规定，所有二型糖尿病新药的申报数据必须包括该药在心血管系统中的安全性的临床研究数据，上市后还要进行长期追踪临床试验。这一规定增加了开发糖尿病药的成本和时间，但后来证明对GLP-1药物的推广反而是件好事。
2016年6月，在美国新奥尔良举行的美国糖尿病协会（ADA）年会上，诺和诺德按照FDA规定而展开的、从2010年开始为期5年的追踪了9千多名患者的的大型上市后临床试验的数据揭晓。利拉鲁肽不但没有心血管安全问题，反而有显著的益处：在接受利拉鲁肽治疗的二型糖尿病患者中，心血管疾病导致死亡的风险降低了22%， 心脏病发作等主要事件发生的风险降低了15%。这一结果让包括诺和诺德团队在内的所有人都目瞪口呆。报告结束时，在座无虚席的报告厅中，在如雷般的掌声中，坐在观众席中的克努森早已热泪盈眶。
泥潭中的礼来
诺和诺德只是众多开发GLP-1的跨国制药公司之一。
前文说到，2011年礼来和Amylin分道扬镳的一个原因是礼来自己的GLP-1候选药已进入了三期临床。
那个GLP-1候选药就是度拉糖肽（dulaglutide）。和艾塞那肽、利拉鲁肽不同，度拉糖肽延长半衰期的办法是直接把两个GLP-1改造版本放到了人源抗体IgG4的Fc片段上。这样，度拉糖肽分子在循环系统中的半衰期会长达4天，虽然不如IgG4稳定（血清半衰期14-21天），但已足够使其被开发成一周注射一次的剂型。
图13. 度拉糖肽的分子结构。图源：[41]2014年，度拉糖肽（商品名度易达或Trulicity）在美国获批上市，用于治疗二型糖尿病。度易达既能帮助患者控制血糖又对有些患者有减重效果，因此深受医生和患者的欢迎，2015年全球销售额就达到近2.5亿美元，2017年首次超过20亿美元。
但度易达的成功反而一度成为礼来前进的阻力。2014 年，礼来的科学家们提议开发下一代GLP-1药，认为该药物有望比度易达更有效地降低血糖，并能实现更大程度的减肥效果。 但公司领导层却犹豫不决。在他们眼中，度易达是重磅炸弹药，将为公司带来丰厚的利润。为什么还要开发一个将和度易达竞争的产品？
2010年代初期至中期，礼来公司正处于低谷期。药物管线的推进在官僚的泥潭中寸步难行。关于任何项目的任何决定都要需要多个委员会层层讨论，反复权衡。而且各个委员会被商务、市场方面的管理人员垄断着，他们做决定时考虑的重点是这款候选药未来的市场是否足够庞大。只要市场足够大，他们可以忽略该候选药在早期临床试验中良莠参差的数据而允许它进入三期临床试验。事实证明，在早期临床试验中结果好坏参半的药物往往在后期测试中失败。在那段时期，礼来用于治疗心脏病、精神分裂症、抑郁症和阿尔茨海默症的实验药物先后在大型、昂贵的临床试验中以失败告终。
而名目繁多的委员会对创新型但风险大的候选药物却态度谨慎。集体决策往往扼杀了这些大胆的、有开拓性的项目。公司的策略重点是管理现有畅销药物的生命周期，在其专利到期之前将所有销售潜力最大化，然后使用只有轻微改进的替代产品来追求更多的市场销售。他们不鼓励开发将与现有的重磅产品出现竞争的药物。
对风险的回避和缓慢笨重的决策过程让礼来错失了巨大的商机。礼来公司的科学家是最早发现一类新型乳腺癌药物的潜力的团队之一。这类药是CDK小分子抑制剂，靶向在肿瘤生长中发挥作用的 CDK4 和 CDK6 蛋白。 然而，他们花了太长的时间才获得临床试验的内部资金，从而使竞争对手诺华公司和辉瑞公司获得了首先将同一类疗法推向市场的优势。 礼来的药物 Verzenio （ Abemaciclib）于 2017 年才获得 FDA 批准，此前辉瑞公司的Ibrance已于 2015 年被批准，诺华公司的Kisqali于 2017 年早些时候也已获批。
礼来公司也错过了癌症免疫疗法，将这种革命性治疗方法让给了默沙东和百时美施贵宝公司等竞争对手。
对度易达的满足和保护，是否会让礼来错过下一个巨大的机会呢？
礼来的改革和下一代药王的到来
2015年，礼来公司董事会聘请时任临床和产品开发高级副总裁的丹尼尔·斯科夫龙斯基（Daniel Skovronsky）博士帮助分析礼来过去10年研发失败的经验教训，并寻找改进的方法。
图14. 礼来的Daniel Skovronsky博士。图源：[9]斯科夫龙斯基指出管线现有管理流程的各种弊病，其中包括业务部门的官员在做决策时夸大了“对销售代表有利的事情，而低估了对伟大科学和患者真正有利的事情”。
斯科夫龙斯基向公司提出了一系列的建议：
1. 在决定追逐哪些项目时，应回归到科学。公司应该去做科研团队在生物机制上了解最深的项目，而不应过度依赖市场销售的预测。礼来的销售预测往往不准，但其依据科学洞见预测药物成败的正确率则更高一些。
2. 集中资源，专攻优势领域。礼来应放弃一些难以取得进展的疾病研究，包括骨质疏松症和精神疾病等，而大力投入他们积累了深度专业知识的领域， 包括糖尿病、肿瘤学和阿尔茨海默症。
3. 在公司内部设立类似于小型生物技术公司的相对独立的决策单位，负责一些重点候选药开发的全过程，避免官僚的层层审批。
随后礼来进行了痛苦的全面改革，精简决策流程，删除冗余，追求快速灵活。天下武功，唯快不破。2018年被提拔为首席科学和医疗官的斯科夫龙斯基评论道：“我们开展的每一个项目，都会查看竞争对手的表现，谁做得最快，然后我们设定一个目标，要跑得比他们更快。速度成为我们的第一动力。做到这一点这很难，因为这需要我们企业文化的全面变革。”
2014年，礼来的科研团队提议的新药是替泽帕肽（tirzeptide），也就是后来大名鼎鼎的蒙扎罗（Mounjaro）。不同于度拉糖肽/度易达，替泽帕肽既靶向GLP-1受体，又激活GIP受体。动物实验表明， GIP 可以减少食物摄入量并增加能量消耗，从而减轻体重。礼来的科研人员希望双管齐下的替泽帕肽可以让使用者得到更明显的减重效果。
GIP以前作为单药被证明对糖尿病几乎没有疗效。这是因为高血糖引起GIP受体（GIPR）下调，从而产生对GIP的耐药性。但这一耐药性可以被GLP-1解除，从而使GIP和GLP-1联用对降糖或减重都有协同效应。此外，GIPR 信号传导可阻止呕吐并减轻 GLP-1 受体 (GLP-1R) 激活的其他不良副作用。
最早提出并验证GLP-1/GIP双靶向单分子这一概念的是辛辛那提大学的Matthias Tschöp和印第安纳大学的Richard DiMarchi。他们两人都是礼来公司的前雇员。DiMarchi曾担任礼来的研发副总裁，他是优泌乐（Humalog）胰岛素的发明者。在他们2013年合作发表于Science Translational Medicine的论文中，他们设计出一个既有GLP-1序列又有GIP序列的多肽。这种双受体激动剂在动物模型中无论是降血糖还是减肥的效果都超过了单受体激动剂。礼来实验室的替泽帕肽工作很有可能是受这篇论文的启发而开始的。
图15. 最早提出并验证GLP-1/GIP双受体激动剂的Matthias Tschöp博士和Richard DiMarchi博士。图源：[39]和[42]
在分子结构上，替泽帕肽是个大杂烩，39个氨基酸每个都经过多轮优化和选拔，整体序列和GLP-1、GIP都具有同源性，其C端的最后10个氨基酸尾巴来自艾塞那肽，中间唯一的赖氨酸（Lys20）共价结合着一个长链脂肪酸。皮下注射的替泽帕肽体内半衰期约为117小时（将近5天），也被开发为了一周一次的注射剂。
图16. 替泽帕肽与GLP-1、GIP、和艾塞那肽结构的比较。浅蓝色的氨基酸来自GLP-1，黄色的来自GIP， 深蓝色的来自艾塞那肽，红色的是替泽帕肽特有的。图源：[18]
替泽帕肽项目的上马在礼来的高管中引起了很多争议。有些人认为度易达已经是他们能做的最好的GLP-1产品。有些人担心替泽帕肽将来上市后会蚕食度易达的丰厚利润。这个项目在过去很有可能被放弃或遭到冷遇。改革后的礼来抛开了所有的担忧和争议，支持研发团队全力推进替泽帕肽的开发。
替泽帕肽在动物实验中显示出了惊艳的数据。注射该化合物两周后，胖乎乎的实验小鼠体重减轻了 20% 至 25%。这是斯科夫龙斯基在肥胖小鼠模型中见过的最大程度的体重减轻。所有人意识到了加速开发替泽帕肽的迫切性。
公司最初的计划是让该候选药物在 2024 年作为糖尿病治疗药物获准上市。 但这一时间表被加速提前。礼来为该实验药物进行人体测试打开了一条绿色通道。
礼来公司建立了被称为GIP Bio的独立的内部部门。GIP Bio 拥有自己的董事会，由糖尿病业务部门的高级研究人员和高管组成。 他们获得了专门的预算，并负责自行快速做出决定。研究人员在最后一刻提出对替泽帕肽二期临床试验的设计进行修改后，GIP Bio 董事会在 24 小时内召开会议并批准了这一修改，以便试验能够如期开始。
正当二期临床试验开始时，礼来已经开始着手准备三期了。通常情况下，公司是在得到二期数据之后才会启动三期临床试验，毕竟三期试验非常的昂贵。礼来认为只要能加快它的上市速度，替泽帕肽值得冒一次险。时间就是金钱！
2018年10月，礼来在欧洲的一个糖尿病会议（EASD 2018）上公布了替泽帕肽的二期临床数据。318名患者接受了不同剂量的替泽帕肽26周的治疗。无论是在降低HbA1c方面还是在减低体重方面，替泽帕肽都明显优于度拉糖肽。将近三分之一的接受最高剂量替泽帕肽的患者达到了正常的血糖水平（HbA1c
在报告结束后的问答环节中，德克萨斯大学西南医学中心的临床医学教授Julio Rosenstock博士走到麦克风前评论说，他给诺和诺德公司的药物诺和泰起了个绰号叫“大猩猩”，因为它是迄今为止最有效的GLP-1 药物。“但替泽帕肽看起来像‘金刚’！”
2018 年底，几乎在二期数据被公布的同时，替泽帕肽进入了三期临床试验。据斯科夫龙斯基估计，提前筹划、投资三期的决定最终将开发时间缩短了大约 9 至 12 个月。
2022年5月，FDA批准蒙扎罗用于治疗二型糖尿病。 根据最新的财报数据，蒙扎罗仅在2023年第二季度就已卖出了近一亿美元。
2023年7月，礼来公布了替泽帕肽在两个减重的三期试验的最新数据: 接受替泽帕肽治疗的患者在84-88周内体重减轻了26%左右。礼来预计，替泽帕肽用于治疗肥胖的申请可能会在2024 年初获得批准。
礼来正在研究该药物的其他用途，例如治疗肝脏疾病，并正在监测其引起的体重减轻是否会引起包括心脏健康在内的其他益处。
蒙扎罗被预测将成为新一代药王，年销售额峰值将超过250亿美元。
席卷世界的药物
GLP-1是我们人体中代谢交响乐团的总指挥，它的更多用途正在被发现和评估。除了在糖尿病和减重方面的应用外，GLP-1还在治疗其他适应症上显示出潜力，包括保护神经系统和大脑，和治疗神经退行性疾病等。
图17. GLP-1在体内的多种功能。图源：[25]诺和诺德的诺和泰与Wegovy 2022年销售额近100亿美元，而且还在快速增长。在美国，由于诺和诺德准备不足，2021年6月被批准上市的Wegovy在头两年的产量远远落后于需求量，一度造成了无药可买的情况。这两个药在抖音、脸书等社交媒体上的爆火又进一步促进了它们的热销。
针对不愿意打针的患者，诺和诺德推出的口服剂型的司美格鲁肽（Rybelsus）已经在市场上销售，口服型Wegovy正在申报上市的过程中。
图18. 市场上最常见的几种GLP-1药的比较。图源：[44]由于诺和泰和Wegovy的成功，诺和诺德真正做到了“富可敌国”。诺和诺德的市值已经超过丹麦整个国家经济的总量。丹麦近期的GDP增长几乎完全是由这一家公司造成的。由于两个药海外销售的迅猛增长，丹麦中央银行甚至能够继续保持低利率。
蒙扎罗的巨大市场潜力和donanemab在阿尔茨海默症三期临床试验中的良好数据使礼来股价飙涨。礼来成为美国最有价值的独立制药公司，市值一度接近6000亿美元。
图19. 最火爆的三种GLP-1药。图源：[43]GLP-1药物的崛起影响极其深远，其波及范围早已超越医药行业。
美国有1亿人口按着BMI指数被划分为肥胖。如果所有这些人都通过医保使用昂贵的GLP-1药（Wegovy定价为每月1349美元），私有保险公司和国家医保将无法承受如此沉重的经济负担。GLP-1药将成为今后几年政策制定者的主要议题之一。
投资银行摩根士丹利预计到2035年，美国将有2400万人使用GLP-1药，占总人口的7%。这些人的日常消耗食物量因此有可能下降30%，所以花在食品上的支出也会相应减少。这将对食品制造业产生巨大的冲击。 受GLP-1减重药影响的行业还包括餐饮业、体重管理和健身、医疗器械、外科手术等等。
2023年10月10日，由于数据太好，诺和诺德提前一年终止一项评估诺和泰对二型糖尿病和慢性肾病患者的肾损伤进展的影响的临床试验。消息公布后，跟肾透析有关的公司的股票FMS、DVA和BAX一天之内股价下跌12-17%。
从“丑鱼”到“怪兽”，从“大猩猩”到“金刚”，GLP-1从发现到应用，在这40年间从蹒跚起步的丑小鸭长成展翼九霄的白天鹅。当年为之奋斗、为之煎熬的人可能怎么也不会想到，GLP-1药会成为席卷世界的风暴。
不知不觉中，我们已进入了GLP-1时代。
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[33]https://www.gairdner.org/
[34]https://www.blick.ch/life/gesundheit/wissenschafts-skandal-sie-erfand-die-fettweg-spritze-andere-heimsen-die-lorbeeren-ein-id18977979.html
[35]https://www.buffalo.edu/news/releases/2016/04/030.html
[36]https://hms.harvard.edu/news/gut-hormone-insights
[37]https://www.gov.uk/drug-safety-update/exenatide-byetta-risk-of-severe-pancreatitis-and-renal-failure
[38]Video series: The Story of GLP-1 by Novo Nordisk Foundation on Youtube
[39]www.linkedin.com
[40]Jacobsen, L. V., Flint, A., Olsen, A. K., and Ingwersen, S. H. (2016) Liraglutide in Type 2 Diabetes Mellitus: Clinical Pharmacokinetics and Pharmacodynamics. Clin Pharmacokinet 55, 657-672
[41]Naver, S. V., Jimenez-Solem, E., Christensen, M., Andersen, J. T., and Knop, F. K. (2014) Dulaglutide: a novel once-weekly glucagon-like peptide-1 receptor agonist. Clinical investigation 4, 729-743
[42]https://mcb.indiana.edu/about/faculty/dimarchi-richard.html
[43]https://www.wsj.com/video/series/daniela-hernandez/the-science-behind-new-weight-loss-drugs-like-ozempic/532CB84C-13A6-4E3B-AB5B-837713CC42E1
[44]https://www.goodrx.com/classes/glp-1-agonists/glp-1-drugs-comparison
本文于2023年10月日首发于公众号《礼来亚洲资本》，原标题为“GLP-1英雄传“，《赛先生》获授权转载。
