好奇心在科研中的重要性：2024诺贝尔生理学奖授予调控基因的microRNA_

Victor Ambros（左）和Gary Ruvkun（右）发现了microRNA，这类分子能帮助调控我们细胞内的基因活动。来源：Steve Jennings/Getty for Breakthrough Prize

2024诺贝尔生理学或医学奖授予两位遗传学家，表彰他们发现了微小RNA（microRNA）——这类微小的RNA分子能帮助调控多细胞生物中基因的表达。

美国马萨诸塞大学医学院的Victor Ambros和美国麻省总院的Gary Ruvkun将分享瑞典斯德哥尔摩卡罗林斯卡学院的诺贝尔大会（Nobel Assembly）颁发的1100万瑞典克朗（约合100万美元）的奖金。

microRNA在复杂生物体内执行一系列任务，从胚胎发育到细胞生理机能。研究人员推断，microRNA参与了许多演化跨越事件，如人类鼓起的大脑，它们还被认为与癌症发病和其他疾病有关。

Ruvkun在10月7日的新闻发布会上表示，他期待今年年底在正式颁奖仪式上领奖。在和2009年诺贝尔医学奖得主、麻省总院的生物化学家Jack Szostack一起去斯德哥尔摩时，他已经领略过这场热闹的庆祝仪式。Ruvkun说：“他们知道怎么搞派对。”

与线虫合作

两位诺奖得主曾是同一个小组的博士后研究员，并在1993年共同发表了首个重大发现[1,2]。他们鉴定出参与秀丽隐杆线虫（Caenorhabditis elegans）发育的两个基因——lin-4和lin-14，这两个基因的突变会阻止线虫胚胎的正常发育。Ambros发现，lin-4基因似乎会抑制lin-14基因的活性，但具体机制并不清楚。通过在不同实验室研究，Ambros着手绘制产生lin-4的基因图谱，而Ruvkun开始研究lin-14。

当Ambros鉴定出基因时，他惊讶地发现这个基因不编码蛋白，而是编码一个很有意思的短链RNA。Ruvkun对编码蛋白的基因的研究则让整个画面更加明朗。两位研究人员发现，RNA链——之后命名为microRNA——会附在一段不同，另一种秀丽隐杆线虫的microRNA在人类、小鼠和大部分其他动物中都存在lin-4lin-14lin-4lin-14信使RNA上，使得名为“翻译”的过程无法产生该蛋白。

多年来，这一发现被认为是线虫独有的奇异现象，与其他生物关系不大，但这种观点在2000年被推翻。当时Ruvkun的团队发现，与lin-4[3]。

在新闻发布会上，Ruvkun讲述了他当年发现microRNA不是线虫所独有的时刻。当时他正在家里写经费申请书，为了分散一下注意力，他用一台很慢的拨号上网调制解调器查看仍未完成的人类基因组草图中是否含有他实验室描述的第二种microRNA。“最后发现它和人类基因组是匹配的，我当时的反应是，‘老天爷这太棒了’。”

虽然人类基因组含有数百种microRNA（约600个不同种类，多于其他任何生物），但Ruvkun觉得很有意思的是，人类和其他哺乳动物似乎摈弃了蝎、蜱、蛤这类生物以及他实验室的灵感缪斯秀丽隐杆线虫所含有的许多小RNA分子。他说：“它们存在于地球上最捣蛋的生物中，而这也让我们的小线虫变得很捣蛋。”

转折点

发现microRNA在整个“生命树”的保守性，迎来了该领域的爆发。“那就像一个转折点，所有人意识到，这层基因调控完全被我们忽略了，”英国剑桥大学的RNA生物学家Eric Miska说，“我们用来寻找基因的筛子太大了。

改变小鼠microRNA的研究显示，它们在发育、生理机能、行为等性状中起到了关键作用，美国Whitehead研究所的分子生物学家David Bartel说道。不过，搞清楚个体分子如何作用一直很难。单个microRNA和它的近亲能改变数百个不同基因的活性，而且许多基因受到不止一个microRNA的调控。Bartel解释道，“事情很快就变得复杂起来。”

虽然“microRNA疗法”领域仍处于早期，但研究人员希望有一天这种疗法能利用这些主要的调控因子发现疾病和治疗疾病。Miska说，目前已有microRNA药物在研发中，但向细胞递送RNA分子是个不小的挑战。

对有些研究人员来说，microRNA摘得诺贝尔奖是一个可喜的意外。2006年，诺贝尔委员会将生理学或医学奖授予发现“小干扰RNA”（small interfering RNAs）的两位研究人员，这种RNA能通过另一种机制调控基因，在microRNA之后被发现。德国雷根斯堡大学的生物化学家Gunter Meister说：“microRNA基因如今被视为我们基因组中一类全新的基因调控因子。”

“这是没人想到的全新的生理机制。”诺贝尔委员会成员、卡罗林斯卡学院的内分泌学家Olle Kämpe在公布获奖者的新闻发布会上表示，他们的研究证明了好奇心在科研中的重要性，“他们看着两个有点奇怪的线虫，决定一探究竟，最后发现了一种全新的基因调控机制。我认为这很美。”

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参考文献：

1. Lee, R. C., Feinbaum, R. L. & Ambros, V.Cell75, 843–854 (1993).

2.Wightman, B., Ha, I. & Ruvkun, G.Cell75, 855–862 (1993).

3. Pasquinelli, A.et al. Nature408, 86–89 (2000).

原文以Medicine Nobel awarded for gene-regulating ‘microRNAs’标题发表在2024年10月7日《自然》的新闻版块上

© nature

Doi：10.1038/d41586-024-03212-9