靶向蛋白降解疗法（Targeted Protein Degradation, TPD）是一种新兴的小分子制药技术，旨在通过靶向降解致病蛋白来攻克疾病。随着临床前体内体外积极数据的披露及头部企业的管线在临床阶段中展现出的良好安全性及有效性验证，TPD在治疗癌症、代谢以及炎性疾病等方面显现出巨大潜力，愈发受业界瞩目。
TPD药物开启小分子药物第二春
在结构上，蛋白降解药物是由三部分组成的双特异小分子：E3泛素连接酶特异结合配体（E3 ligase binding ligand）、靶蛋白特异结合配体（POI ligand）及位于二者之间的连接子（linker）。蛋白降解药物能给靶蛋白加上泛素标签，使其被蛋白酶体识别，之后发生降解，最终有效降低靶蛋白水平，而不是单纯的抑制。
与小分子药物一样，蛋白降解药物分子具有良好的组织分布和靶向能力，其独特的事件驱动（event driven）的药理学特性，使得分子设计不需要高亲和力的结合口袋，有一定亲和力的结合位点即可靶向降解，使得很多传统药物开发技术无法触及的“不可成药”的蛋白质（占人类所有蛋白质的 85%）成为新的药物靶点。同时，蛋白降解药物的催化剂本质可以持续诱导致病蛋白的快速、高效降解，大大增加了靶点蛋白耐药性产生的壁垒。TPD药物虽然有如上所述的诸多优势和想象空间，但化合物设计也绝非轻而易举，分子量大、不适合传统的rule of five、口服性和PK等药物设计优化的难点不少。但在口服性逐渐获得稳定突破的现在，蛋白降解药物成为了小分子药物突围的风口。
PROTAC作用机理
TPD赛道持续升温，资本、大药企纷纷入局
蛋白降解赛道的火热起始于2019年底行业领头羊Arvinas的ARV-110安全性和PK数据的披露，大大增强了行业对于这种新型成药形式的信心。2020年，Nurix、Kymera和C4这几家元老级的蛋白降解药物研发公司的陆续上市，及2020年底Arvinas的ARV-471的临床有效性数据披露更是推波助澜，将蛋白降解的热潮推至顶峰。据不完全统计，截至2021年7月，已有近50亿美元的一二级市场的投资涌入蛋白降解领域的各个生物技术公司。这还不包括各大国际大药企和头部TPD生物技术公司的广泛合作，合作规模之大、深度及费用体量都凸显了大药企对此条赛道的期望程度之高，甚至品出一丝各大药企担心错失未来一个重要药物研发领域的意味。
国内的蛋白降解领域也紧跟国际的步伐，迎来了爆发式的发展。Cullgen、开拓药业、海思科、百济神州、恒瑞医药、海创药业、、海和药物、领泰生物、和径医药、标新生物、诺诚健华、五元生物、美志医药、凌科药业、嘉兴优博、分迪科技、多域生物、同源康、万春Seed，珃诺生物、康朴生物等，传统制药企业的布局和新兴生物技术公司的建立百花齐放。其中开拓药业的AR蛋白降解剂、海思科的BTK蛋白降解剂、百济的BTK蛋白降解剂均已进入临床一期，国内蛋白降解领域跟进速度之快大有弯道超车的可能。
TPD分子批量进入临床，研发新方向聚焦新E3连接酶
据不完全统计，目前全球有60多个基于PROTAC技术的研发管线，其中Arvinas推出的用于治疗前列腺癌的AR靶向ARV-110 和用于治疗乳腺癌的ER靶向 ARV-471均已进入临床II期，而Nurix的BTK靶向NX-2127、Kymera的IRAK4靶向KT-474、C4的IKZF1/3靶向CFT7455和上述提到的国内三家的TPD管线亦进入临床I期。据《Nature Reviews Drug Discovery》报道，预计到2021年底会有十多种蛋白降解药物进入临床试验。
在开发针对不同靶点蛋白的POI端的结构之外，蛋白降解药物的另一端E3连接酶及配体结构也愈发受到重视，行业内对于新的E3连接酶及配体的需求和关注度日渐提高。一方面源于目前tool box的匮乏，人体内600多种E3连接酶中用的比较多的只有CRBN和VHL等四种E3，还有专利等方面的考量；另一方面则更是避免蛋白降解药物产生耐药性和非特异性结合引发毒性的切实需求。AbbVie和Roche的科学家各自的研究都表明，长期高剂量的TPD药物治疗会导致E3连接酶端的耐药突变产生。也有不少研究提示制药需要考虑E3连接酶及配体本身非特异性结合产生意料外的毒性。Arvinas和Kymera已早早开始布局新E3连接酶的筛选（如下），尤其是Kymera的E3 ligase Whole-Body Atlas平台，体现出头部公司的前瞻性。这方面国内目前做得比较扎实和领先的Cullgen公司，凭借已有多年积累的、国际领先、系统化的新E3连接酶发现平台，多个新E3连接酶及配体的管线布局，首个全新E3的配体E3A已完成筛选，已获得初步的蛋白降解分子的概念验证。
同时，Cullgen也在积极推进多个候选蛋白降解剂的临床前开发及临床阶段。凭借强大的uSMITE™(ubiquitin-mediated, Small Molecule-Induced Target Elimination technology)研发平台，Cullgen的首个管线广谱抗癌新药CG001419TRK接近IND申报。
竞争愈发激烈，关注技术积累和平台效应
Cullgen凭借丰富的FIC管线及深度布局的新E3发现平台技术，可谓国内蛋白降解行业龙头，目前正在推进上市前crossover轮次融资，计划申报纳斯达克上市。今年2月，Cullgen完成了5000万美元的B轮融资，吸引了五家新投资人，领投方是医疗健康专业化基金本草资本。
本草资本也是国际蛋白降解领域第一梯队公司C4 Therapeutics的投资方之一。据悉，早在蛋白降解赛道炙手可热之前，专注全球FIC新药的本草资本就已看到蛋白降解这一全新成药形式的医疗价值，自2019年的蛋白降解学术会议上与C4接触起，本草就开始进行蛋白降解行业的研究与梳理，并于2020年成为C4的投资人。这种从国外第一梯队企业再投到国内龙头的投资方式引起我们的关注，为此我们专门和本草进行了沟通。
对于投资Cullgen，本草资本合伙人颜士翔博士表示：“对C4的尽调及投资和投后作为公司董事会观察员的持续关注，大大加深了我们对蛋白降解行业的理解，作为新型成药模式，TPD化合物和传统小分子药物在设计和优化等很多方面不尽相同，需要时间和经验的积累。Cullgen在这方面在国内处于领先地位，强劲的研发引擎赋能丰富的First-in-Class管线布局，加之代表蛋白降解未来方向的新E3发现平台已初成体系，我们相信Cullgen未来在国际蛋白降解领域将占有一席之地。”
从C4和Cullgen的案例来看，早在TPD炙手可热之前，本草资本就凭借自身的专业敏感度和学习能力，敏锐的认识到该技术的革命性医药价值，密切关注国内外的相关研发动态，率先布局了全球和中国的领先公司。
最后，我们期待TPD赛道不负众望，能够诞生更多有效药物，造福人类健康。
