细胞免疫疗法如今已愈发成熟。CAR-T细胞疗法已有6款获FDA批准上市，国内5款获NMPA批准上市，首款TIL疗法在今年已获FDA批准上市，首款TCR-T疗法已申报上市并进入最后冲刺阶段。其中，还有一种疗法不能忽略——NK细胞疗法。
近两年来，基于自然杀伤（NK）细胞的免疫疗法备受瞩目，已成为治疗实体瘤和血液系统恶性肿瘤的一种有前途的治疗方法。而iPSC来源NK细胞用于肿瘤治疗的前景也在不断被行业认可。相比于较为成熟的CAR-T细胞，iPSC衍生NK细胞不仅大大降低了不良反应风险，也可极大降低制药成本，且更易通过基因修饰以强化NK细胞对肿瘤的杀伤效能。
不过，NK细胞疗法还处于临床试验阶段，距离成药验证还有很长一段路要走。尽管国内外都在积极开展研究，但目前不论是中国还是国际，NK细胞疗法仍然均未正式获批上市进入临床应用，同时，也伴随着波折的发展历程。
上一次NK细胞疗法引发热议，还是在2023年1月。iPSC明星公司Fate Therapeutics宣布提前终止与强生的合作，削减了多条现有NK细胞治疗研发管线，并大幅裁员。
时隔一年，今年2月底，百济神州在2023年第四季度和全年业绩报告中宣布与Shoreline Biosciences公司终止后者开发的4个靶点的异体iPSC衍生NK细胞疗法的合作，于2024年第一季度生效。Shoreline 致力于开发现货型、标准化、同种异体iPSC衍生的自然杀伤细胞（NK）和巨噬细胞免疫疗法，是iPSC免疫细胞疗法领域的领头羊之一。
此次合作的终止，将NK细胞疗法拉回到人们的视线中并引发讨论：NK细胞疗法的前途究竟是否如人们预想的那样光明？动脉网邀请到hiPSC技术全球开创者之一、中盛溯源创始人俞君英博士，聊了聊NK细胞疗法的现状、挑战与未来。
NK细胞疗法现状：安全性优异，持久性和肿瘤杀伤效力有待优化
动脉网：NK细胞疗法相较于CAR-T疗法有哪些异同？
俞君英：CAR-T细胞在进入病人体内以后，可以高效识别肿瘤细胞，扩增能力强大，它能够形成记忆性T细胞在患者体内长期存在，以达到长期持续抗肿瘤的疗效。这对于CAR-T疗法来说是把双刃剑，虽然持续杀伤肿瘤的能力非常强，但也会引起其最需警惕的风险——细胞因子风暴和持续性脱靶杀伤毒性，从而引起患者用药后的诸多副作用，比如，由于CD19在人体正常B细胞中表达，因此靶向CD19的CAR-T细胞在人体内杀伤B细胞相关肿瘤细胞的过程中，正常B细胞也会被清除。
不同于CAR-T疗法，NK细胞对肿瘤细胞有天然的识别，它的激活受激活型和抑制型NK细胞受体信号传导的平衡调节。同时，除了能识别肿瘤细胞以外，NK细胞还能够杀伤细菌、病毒等微生物侵染的细胞。
在量效关系上，NK细胞疗法与CAR-T也有所不同。相比CAR-T细胞，NK细胞进入体内以后的扩增能力要小很多，所以可以看到，CAR-T疗法没有太强的量效关系，不同病人的输注细胞数差异很大，但都能够保持疗效。但是NK细胞就有很明显的量效关系，由于其扩增量不多，所以一定要向人体内输入一定的数量级才能杀伤肿瘤。
NK细胞疗法比较明显的优势在于安全性，它在体内有细胞因子存在的情况下，最多3 周左右的时间即可被清除出体内，从药物角度来讲，肯定是希望治疗后药物可以从病人体内消失。
所以NK细胞疗法和CAR-T各有优缺点，NK细胞由于不能大量扩增，不会像CAR-T疗法一样易引起细胞因子风暴、神经毒性等严重副作用，且NK细胞还可以进行异体移植，不会引起移植物抗宿主反应（GVHD）。因此，NK细胞疗法的疗效，可能没有CAR-T这么持续，但有比CAR-T更好的安全性。如果能进一步提高肿瘤杀伤能力，就普适性细胞药物来说，NK细胞具有很强的成药属性。
动脉网：NK细胞来源广泛，iPSC衍生NK相较于自体NK有哪些不同和优缺点？
俞君英：NK细胞疗法有很多年的临床应用历史了，它可以像间充质细胞MSC一样拓展很多不同的适应症和患者人群。但是在疗效上，很多人都存在质疑，认为其治疗效果差异太大，这其中很大的一个问题在于细胞的质量参差不齐。
要怎样去解决这个质量问题，那就是研发多能干细胞衍生的NK细胞。它能够保证不同批次之间的细胞质量稳定性比异体来源或病人自体来源的NK细胞要高。
使用iPSC分化生产NK 细胞具有多方面的优势。首先， iPSC可以大规模扩增，有利于NK细胞的大量生产存储，降低生产成本。其次，iPSC衍生的NK细胞在表面受体表达上与成体NK细胞不同，同等剂量下肿瘤杀伤性能更强。同时，相比于原代NK细胞，iPSC更容易进行基因工程化改造，在iPSC阶段进行基因修饰，从而制备多元件基因修饰的iNK细胞，满足不同肿瘤治疗的需求。作为现货型细胞药物来说，iPSC衍生NK细胞具有很强的成药性。
所以，iPSC能够批量生产质量稳定的NK细胞，这是它最大的优势。批量生产这一优势意味着，未来NK细胞疗法获批上市后，价格会比较亲民，更适合于中国老百姓。
动脉网：在您看来，国际、国内iNK细胞药物的研发进度目前处于什么阶段？还需要解决哪些难题与挑战？
俞君英：目前基本上还处于临床试验阶段，比较受关注的包括Fate Therapeutics、Shoreline Biosciences等。Fate的产品管线现在处于临床Ⅰ期；国内则有我们和启函生物，目前产品管线处于临床Ⅰ期阶段。
在国际上，Fate、Shoreline等公司走在技术的前沿，但走在前沿有一个问题，就是他们目前的技术可能不够成熟。在临床试验中，技术不成熟导致基因修饰以后生产出来的iNK细胞并未达到最优的药效，这也是我们过去这几年研发挖掘出来的问题，所以也一直在攻关这些问题。
动脉网：先行者如Fate Therapeutics的产品和临床开发不顺利，今年百济神州也终止了与Shoreline的合作，您是怎么理解的？
俞君英：Fate在2018 年的时候获批临床试验，随后又陆陆续续推出几条管线进入临床，不过最近也没有看到他们新的临床试验数据报道。根据我们对iNK细胞的理解和发现，我们已经猜测他们的问题出在了哪里，也就是我上面所说的基因修饰型iNK技术不够成熟。
这并不是说iPSC分化生产iNK细胞的方向有问题，而是走在最前面的企业肯定是摸着石头过河，而我们要吸取经验教训，在解决这些问题的基础上，继续优化自己的产品。
虽然现在Fate处于低谷，但是他们的低谷并不说明iPSC衍生iNK细胞疗法不行。科技前沿领域的产业化过程一般都会经历上下波动，当未来技术不断迭代和成熟之后，我们才能够看到它的价值。
未来出路：通过基因修饰做功能增强型iNK细胞
动脉网：中盛溯源的iNK管线是国内首个获批临床的iPSC衍生NK细胞药物，但并没有很快推出CAR-NK管线，请问您是有哪些考量？
俞君英：就像之前我讲到的，技术的不成熟导致基因修饰的NK细胞目前还没有达到预期的功能和效果，所以我们没有急着去考虑CAR-NK管线，而是首先在解决如何通过基因修饰改造这些NK细胞，从而获得功能增强型的NK细胞。
目前NK细胞存在两大问题：一是输注体内后，由于体内没有足够的细胞因子帮它维持，因此存续时间不够长；二是受肿瘤微环境的影响，NK细胞易进入耗竭状态。
所以，我们在研的功能增强型NK细胞会从两方面切入，一方面是延长它在体内的存续时间，提高其扩增能力，二是保证其在存续的过程中能持续杀伤肿瘤细胞。如果能解决这些问题，NK细胞将能够保证安全性的前提下，达到更高强度的肿瘤杀伤效果。
动脉网：在您看来，iNK管线未来是否能实现类似CAR-T的药效，iNK的临床需求和价值在哪里？换句话说，iNK类产品的疗效和成药性的前景如何？
俞君英：NK细胞疗法相较于CAR-T来说的话，肿瘤杀伤总体强度会低一些，因为NK细胞进入人体后的扩增能力不如T细胞那么强。但是NK细胞药物能够靠剂量来达到同样的目标。最重要的是，CAR-T的靶向性很强，只能识别CAR靶点，但对于NK 细胞而言，除了CAR靶点以外（CAR-NK），它本身也会识别一系列不同种类的肿瘤细胞，所以NK细胞疗法的拓展性会更强一些。
NK 细胞产品很难说和CAR-T一样实现同样强大的疗效，但是它的应用前景仍很可观，在足够的剂量下NK细胞可以充分杀伤病人体内对NK敏感的肿瘤细胞，实现临床受益的目标。归根结底，NK细胞就是一款一过性药物，对于药物而言能够达到好的疗效是最重要的。
动脉网：iPSC来源T细胞疗法目前国际上已有注册临床试验，Fate Therapeutics就是其中之一，您怎么理解T细胞这个开发方向？
俞君英：iPSC衍生的NK细胞肿瘤杀伤能力很强，药效研究中显示出高于成体供体来源的NK细胞的肿瘤杀伤性能。
但是根据文献和我们自己的研究， iPSC衍生的T细胞，跟我们成人体内的T细胞相比，它的功能还是有差距的。简单的说，目前从iPSC分化T细胞相关的技术和工艺还不太成熟，还是需要继续提升的。
结语
iPSC衍生NK细胞疗法虽然前景值得期待，但仍然有难题需要攻克。比如，如何保证其质量稳定且能够规模化生产，如何通过基因修饰增强其杀伤肿瘤的功能和效力，如何解决其在人体内因持续杀伤肿瘤细胞或肿瘤微环境引起的肿瘤细胞杀伤能力下降的问题等。这些难题需要整个行业的持续努力使iNK技术不断完善成熟，并推出多样化的产品及治疗方案服务于患者。
